Fino al 16 gennaio 2022 i ricercatori e i promotori di studi indipendenti e accademici potranno inviare quesiti relativi all’applicazione del Regolamento

Da ieri in Europa, con la messa online del portale CTIS (Clinical Trial Information System), è possibile gestire uno studio clinico seguendo le procedure dettate dal regolamento europeo 536/2014. L’Italia però non si è fatta trovare pronta a questo appuntamento ed è uno di quei pochissimi paesi (3 su 27) che devono ancora adeguare la propria infrastruttura organizzativa alle linee della nuova normativa.

La lista dei problemi ancora da affrontare è lunga e in questo articolo potete trovare un’analisi dettagliata, poi ripresa anche da Gian Antonio Stella in un suo recente editoriale sul Corriere della Sera.

Un editoriale, quello di Stella, che è stato richiamato anche ieri nel corso del convegno “La Ricerca Clinica in Italia e il Regolamento Europeo: Partiamo!” promosso da AFI (Associazione Farmaceutici Industria) FADOI (Società Scientifica di Medicina Interna) GIDM (Gruppo Italiano Data Manager) SIMeF (Società Italiana di Medicina Farmaceutica).

In questo contesto è emerso chiaramente il grido di allarme, se non di vero dolore, di chi tutti i giorni lavora per la ricerca e per i pazienti, nonostante il sospetto di una sostanziale “indifferenza delle istituzioni verso la ricerca” come ha sottolineato Marco Vignetti, presidente della Fondazione GIMEMA. 

Che questa indifferenza esista ma sia poco giustificabile lo ha chiarito Marco Zibellini, direttore della direzione tecnico scientifica di Farmindustria, il quale ha ricordato come la ricerca clinica muova investimenti per circa 700 milioni di euro l’anno solo dal punto di vista finanziario, senza poi contare l’enorme impatto sul miglioramento della gestione amministrativa, organizzativa e di erogazione delle cure presso i reparti ospedalieri coinvolti. Esistono già analisi che dimostrano come il valore della ricerca clinica finanziata, ricordiamolo, quasi esclusivamente dall’industria privata, si tramuti addirittura in un guadagno per il Servizio Sanitario Nazionale. Oltre a questi numeri economici bisogna anche ricordare il grandissimo valore della produzione scientifica che, per quantità e qualità, pone i nostri ricercatori tra i migliori a livello mondiale. 

Quale che sia il motivo, è certo che oggi il sistema della ricerca clinica si ritrova a fronteggiare un danno difficilmente calcolabile al momento, ma certamente enorme. “L’Italia è già fuori dagli studi che partiranno a Aprile-Maggio e le cui pratiche di sottomissione iniziano ora” sottolinea Zibellini.

Ieri sera, però, AIFA ha pubblicato un documento con una proposta operativa di gestione temporanea delle sperimentazioni secondo la 536/2014. Questa prevede che si possa procedere con una domanda parziale di autorizzazione della sperimentazione, la cosidetta parte I, quella centralizzata europea per intenderci, per poi completare la parte II, di cui sono responsabili i singoli stati membri, in una modalità provvisoria.

In assenza dei decreti attuativi, infatti, uno degli aspetti chiave della mancata riforma italiana rimane la riorganizzazione dei Comitati Etici. Per ovviare a questo, la proposta temporanea di AIFA prevede che "Il comitato etico incaricato della valutazione della sperimentazione in qualità di comitato etico unico nazionale viene identificato tra quelli dei centri NON coinvolti dalla sperimentazione stessa." Quindi, la proposta di studio dovrebbe essere valutata da un Comitato Etico “tra quelli attualmente esistenti, disponibili a valutare su base volontaria le domande di sperimentazione presentate nel portale europeo.”

Quali siano questi Comitati Etici non è però dato saperlo, poiché nel comunicato si rimanda ad una lista non ancora disponibile e che presumibilmente apparirà nei prossimi giorni in questa pagina. Inoltre, in assenza di esplicite indicazioni da parte dello sponsor (responsabile dello studio clinico) il Comitato Etico per la valutazione verrà scelto direttamente da AIFA “mediante l’applicazione di un algoritmo che consente una adeguata rotazione rispetto ai centri di sperimentazione e comitati etici già coinvolti in precedenza e previa comunicazione al Centro di Coordinamento dei comitati etici, con particolare riferimento ad eventuali sperimentazioni di maggiore sensibilità per indicazione o complessità”.

Nella definizione e scelta del Comitato Etico ricade anche il problema della tariffa da corrispondere che, da ieri 31 gennaio 2022, dovrebbe essere unica per tutto il territorio nazionale. Anche in questo caso AIFA propone di utilizzare un doppio canale per la gestione del dossier (parte I e II). Per quanto riguarda la tariffa unica in Italia si propone: "Il promotore può tuttavia procedere al pagamento in soluzione unica anche della quota relativa al comitato etico incaricato di valutare la domanda di sperimentazione in base alle tariffe attualmente in vigore per ciascun Comitato etico, nei casi in cui il Comitato etico sia già individuato. Nel caso in cui il Comitato etico non sia stato ancora identificato, la quota relativa al Comitato etico potrà essere integrata con una seconda rata di pagamento, la cui attestazione potrà essere caricata nel portale europeo in fase di validazione della domanda o, in alternativa, come risposta alle considerazioni durante la fase di valutazione."

È, purtroppo, abbastanza evidente come tutto questo sistema di gestione provvisoria sia piuttosto complesso, con un alto grado di incertezza legato alla “volontarietà” dei singoli CE regionali, alla distribuzione dei carichi di lavoro e al successivo trasferimento delle pratiche dal CE provvisorio al CE competente una volta che il sistema andrà (quando?) a regime. 

Su tutto ciò aleggia il rammarico per una situazione che si sarebbe potuta facilmente evitare e di cui non sono ancora chiari i contorni nel futuro poiché anche ieri è stato ricordato come il precedente riordino dei Comitati Etici in Italia richiese circa due anni per la completa attuazione. Un fosco scenario che oggi appare insostenibile.

Utilizzare il CTIS (Clinical Trial Information System): equilibrio tra il Regolamento 536/2014 e il Regolamento 679/2016 (GDPR).

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A rischio il sistema della ricerca clinica in Italia a causa del ritardo organizzativo e normativo. 

Accademia del paziente esperto EUPATI insieme ad un nutrito gruppo di altre associazioni ha pubblicato una sollecitazione rivolta al Ministero della Salute e alla Conferenza Stato Regioni affinché venga al più presto adottato il decreto attuativo che istituisce i 40 comitati etici previsti dal nuovo regolamento europeo 536/2014. L’appello è quanto mai urgente poiché il prossimo 31 gennaio 2023 terminerà l’anno transitorio e il regolamento sarà quindi pienamente operativo in tutta Europa. 

Il nuovo regolamento europeo

Era il 2014 quando il nuovo regolamento europeo per la sperimentazione clinica veniva alla luce. Grazie a questo, il processo della gestione della ricerca clinica sarebbe diventato unico per tutta l’Europa, favorendo lo svolgimento degli studi clinici in più stati membri. Questa armonizzazione gestionale ha però richiesto delle modifiche normative a livello dei singoli paesi. Da subito paesi come la Spagna, a breve seguiti da Francia, Germania e altri, hanno lavorato per adeguare la loro organizzazione nazionale al nuovo regolamento. Nel frattempo, però, la data di attuazione effettiva della nuova gestione è slittata di anno in anno per problemi tecnici con la piattaforma informatica, gestita dalla Agenzia Europea del Farmaco (EMA), che centralizza tutte le richieste autorizzative europee.

Arriviamo quindi al 31 gennaio 2022, data in cui è stato definitivamente attivato il portale CTIS (Clinical Trial Information System), e reso quindi il regolamento pienamente operativo. Però, anche in funzione della complessità del cambiamento, EMA ha considerato il 2022 come un anno di transizione e offerto ai promotori delle sperimentazioni la possibilità di scegliere se far partire uno studio clinico nella modalità abituale (vecchia) o seguendo la nuova procedura.

Il regolamento europeo in Italia

Nonostante il trascorrere degli anni e le esperienze operative degli altri paesi, l’Italia è rimasta ferma in quasi tutte le attività richieste e all’avvio del nuovo regolamento AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, non ha potuto far altro che attivare una modalità di gestione provvisoria, grazie al lavoro su base volontaria di alcuni comitati etici. 

Uno dei nodi centrali ancora da risolvere è quello della riduzione dei Comitati Etici di riferimento. Al momento in Italia ne abbiamo 90, dovrebbero diventare 40. Su questa riduzione le Regioni stanno discutendo da lungo tempo per decidere quali debbano rimanere in attività.

Il ruolo del Comitato Etico nella ricerca clinica

Il ruolo del Comitato Etico in una sperimentazione clinica è fondamentale. Ad esso è infatti affidata la valutazione sulla fattibilità di una ricerca clinica, sulla base della sua fondatezza scientifica ed eticità. Quindi, il parere positivo del Comitato Etico risulta determinante per lo svolgimento di uno studio clinico e offre una garanzia sull’etica delle procedure o terapie che saranno utilizzate nella sperimentazione. Non è quindi un caso che i membri di un Comitato Etico siano numerosi ed abbiano diverse competenze, esperienze e ovviamente diverse chiavi di lettura. Medici, infermieri, bioeticisti, statistici e numerose altre figure specializzate fanno parte del Comitato Etico dove sempre più spesso sono presenti anche i primi interessati alla ricerca: i pazienti.

Le preoccupazioni dei pazienti.

È proprio dai pazienti e dalle associazioni di pazienti, che in questi giorni si è levato un monito verso le istituzioni. Accademia dei Pazienti EUPATI ha infatti diffuso un appello pubblico rivolto alla Conferenza Stato Regioni e al Ministero della Salute affinché si attui la riduzione del numero dei Comitati Etici in ottemperanza alle indicazioni già previste dalla Legge Lorenzin del 2018. L’appello, già sottoscritto da 49 associazioni di pazienti, mette anche in risalto il rischio a cui l’Italia sta andando incontro.

I rischi dello stallo.

Il prossimo 31 gennaio 2023 il regolamento europeo sarà completamente attivo e quindi per fare una sperimentazione clinica in Europa bisognerà seguirne le procedure. Ma l’Italia come potrà farlo? È pensabile continuare ad adottare un regime provvisorio che si basa, per di più, su una partecipazione su base volontaria? E anche fosse, come saremmo in grado di garantire le ben definite tempistiche operative? Su questo punto, pochi giorni fa la stessa AIFA ha emanato una comunicazione in cui si sollecitano i Comitati Etici a rispettarle. 

Se due mesi sembrano tanti.

Ma a quali Comitati Etici ci si dovrà rivolgere fra due mesi? Ad un primo pensiero, cercando di ignorare gli anni finora persi, si potrebbe pensare che due mesi siano un tempo sufficiente per emanare un decreto. Ma una volta che la lista verrà resa nota, questi Comitati Etici dovranno essere costituiti, se ne dovranno designare i membri, si dovrà gestire un passaggio delle consegne delle pratiche in corso, e così via. Sono tutte attività che richiedono tempo e che evidenziano quanto il ritardo fin qui accumulato sia serio e possa impattare in modo molto serio, per non dire devastante, sul mondo della ricerca clinica italiana. 

La stessa AIFA ci ricorda che nel nuovo contesto “l'ultimo Paese ad autorizzare la sperimentazione clinica o l’emendamento ne condiziona la transizione in CTIS anche per tutti gli altri Stati membri coinvolti, si sottolinea che eventuali ritardi nazionali hanno ripercussioni sulla tempistica di transizione dello studio in tutta l’Unione Europea.”

In uno scenario come quello descritto è realistico immaginare che il promotore di una sperimentazione clinica multinazionale scelga di includere l’Italia a cuor leggero, con il rischio di rallentare lo svolgimento dell’intera ricerca? 

Sono gli stessi pazienti, che nei nuovi studi sono i primi a riporre speranze, a rendersi conto del rischio che il nostro paese sta correndo, ma non sono i primi a lanciare l’allarme.  

Così, mentre in Europa si fa partire il programma strategico quinquennale ACT EU per accelerare la ricerca clinica, noi continuiamo a vivere una situazione paradossale, come fossimo in un mondo parallelo. 

Quel “non fermate la ricerca!” quindi non dovrebbe essere un appello ma un imperativo.

Ci siamo. Manca ormai solo una settimana all’applicazione effettiva del nuovo Regolamento Europeo sulla sperimentazione clinica (anche noto come 536/2014). Dalle ore 9 del prossimo 31 gennaio infatti il portale europeo centralizzato sarà online e accessibile a tutti, sia professionisti della ricerca che il pubblico generico. Il CTIS, acronimo di Clinical Trial Information System, sarà lo snodo centrale di questa rivoluzione della ricerca clinica europea un “punto di accesso unico per gli sponsor e le autorità di regolamentazione per la presentazione e la valutazione dei dati delle sperimentazioni cliniche", ha spiegato oggi il direttore esecutivo dell'EMA, Emer Cooke(nella foto).

Questa modalità rappresenta una svolta per la ricerca clinica in Europa ed è la rappresentazione di una transizione operativa iniziata nel lontano 2014, con l’approvazione del già citato regolamento. Il cambio più importante è dal punto di vista procedurale, infatti i promotori delle sperimentazioni cliniche"potranno richiedere l'approvazione normativa per eseguire sperimentazioni cliniche in un massimo di 30 Paesi EU/Spazio economico europeo tramite un'unica domanda. E questo accelererà l'accesso dei pazienti a farmaci nuovi e innovativi", ha fatto notare Karl Broich, in rappresentanza dei responsabili delle agenzie del farmaco nazionali dell'area.

Un’unica domanda per tutta Europa, uno scenario quasi idilliaco per chi, fino ad oggi, ha dovuto fare i conti con le diverse procedure richieste dalle specifiche normative locali di ogni stato membro. I potenziali vantaggi sono incredibili, su tutti: processi veloci e semplificati con tempistiche definite e certe.

Quello che può sembrare un miglioramento esclusivamente procedurale riflette un potenziale enorme per l’avanzamento delle conoscenze scientifiche in ambito biomedico. 

"Il sistema faciliterà le collaborazioni e un ampio scambio di dati tra i vari attori, così da aumentare la nostra conoscenza sui nuovi trattamenti medici e di questo beneficeranno sia la ricerca che la salute pubblica. Sarà anche più facile condurre ampi studi multinazionali per affrontare questioni sanitarie chiave, come il cancro. Abbiamo bisogno di trial robusti per assicurare solidi risultati statisticamente validi che aumentino l'efficacia della ricerca clinica in Europa nel portare farmaci migliori ai pazienti" ha sottolineato Cooke evidenziando come “le chiavi per il futuro sono trasparenza e lavoro collettivo”.

La volontà dell’Europa di diventare un punto di riferimento per la ricerca clinica a livello mondiale si manifesta anche con la recente pubblicazione del programma ACT EU (Accelerating Clinical Trials in EU) in cui sono state definite dieci azioni prioritarie da intraprendere per il biennio 2022-23. "E' cruciale per questo lavoro, per rafforzare l'ambiente dei clinical trial in Europa, è un'enorme opportunità di mettere il pacchetto Europa sulla mappa come un ambiente di ricerca "unico", leader a livello mondiale" commenta Cooke.

Il prossimo lunedì sarà, quindi, una data storica ma solo l’inizio di una lunga fase di transizione, inevitabile nel caso di un sistema così complesso "Un aspetto che viene sottovalutato è la complessità di combinare tutti gli approcci nazionali esistenti ed essere sicuri che ci sia una coerenza nell'approccio unico che useremo” precisa Cooke "La transizione al nuovo sistema sarà graduale. Dal 31 gennaio 2022 gli sponsor potranno già decidere di utilizzare CTIS per le domande di clinical trial in UE, ma non saranno obbligati a farlo”. Infatti le domande per gli studi clinici presentate al di fuori del nuovo sistema fino al 31 gennaio 2023 saranno esaminate e valutate secondo la vecchia procedura (quella attualmente attiva). Quindi, dal 1 Febbraio 2023 tutte le domande dovranno passare per il CTIS ed entro il 31 gennaio 2025 tutte le sperimentazioni ancora in corso dovranno in ogni caso essere trasferite sul CTIS e disciplinate dal nuovo regolamento.

In tutto ciò la posizione italiana rimane comunque discutibile poichè in forte ritardo rispetto alle attività già svolte dagli altri stati membri. Nonostante la disponibilità di questo periodo di adattamento al nuovo sistema, paesi come Spagna, Francia, Germania, ecc. hanno già da anni adeguato il proprio sistema normativo nazionale per essere immediatamente operativi alla partenza. In Italia invece affrontiamo un ritardo enorme e, come abbiamo già discusso in questo articolo, non avremo la possibilità, neanche volendo, di utilizzare le nuove modalità di gestione unificata della ricerca. In attesa quindi che il governo recepisca i dettami del regolamento 536/2014 e ne definisca le specifiche modalità operative attraverso la pubblicazione dei decreti attuativi, c’è da chiedersi quanti danni alla ricerca clinica italiana apporterà questo ritardo e in che modo potremo beneficiare di una nuova era di collaborazione europea senza avere la possibilità di parteciparvi? 

È una domanda fondamentale, sopratutto dal punto di vista dei pazienti che spesso non hanno a disposizione i tempi che la politica si assegna.

EMA ha aperto una nuova selezione per accedere all'ambiente di addestramento della nuova piattaforma Clinical Trial Information System (CTIS)

Il Clinical Trial Information System (CTIS) è il nuovo portale unico europeo dedicato alla gestione della ricerca clinica comunitaria ed è attivo dallo scorso 31 gennaio 2022, giorno in cui è diventato pienamente applicabile il relativo Regolamento Europeo. 

L'accesso al CTIS è duplice: pubblico e riservato.

• Nella sezione pubblica, per chiunque è possibile consultare le informazioni sugli studi clinici registrati sul portale.
• Nella sezione riservata invece l'accesso è garantito a tutti i professionisti qualificati che operano per conto di un promotore della ricerca.

Per questi ultimi è stato quindi aperta una sezione di addestramento, una cosidetta sandbox, che consente agli utenti di acquisire familiarità con tutte le funzionalità del CTIS in un ambiente sicuro, senza alcuna preoccupazione legata ad eventuali errori.

L'accesso a questo ambiente di test viene però fornito da EMA sulla base di una valutazione effettuata sui requisiti professionali dei richiedenti che devono essere referenti diretti di un promotore di studi clinici che abbia la necessità di utilizzare il CTIS per assicurare lo svolgimento degli stessi.

Per entrare a far parte di questo processo di valutazione di EMA è necessario compilare, entro il 25 settembre, la survey che si trova a questo indirizzo. 

Le altre risorse per la formazione CTIS

Oltre alla sandbox ricordiamo che sono disponibili:

Un programma modulare di formazione

Un manuale di riferimento per i promotori

e ulteriori documenti utili

A quasi un mese dall’entrata in vigore del nuovo regolamento europeo l’Italia sembra ancora lontana dal recepimento dello stesso e quindi ferma ai blocchi di partenza. Al momento infatti è attiva una modalità provvisoria per la presentazione delle domande ma sembra essere ancora lontana la risoluzione di uno dei più importanti nodi da risolvere per la piena aderenza alla normativa europea: la riorganizzazione dei Comitati Etici.

Numerosi sono i decreti attuativi attesi e solo pochi giorni fa ne è stato pubblicato uno in Gazzetta Ufficialeche riguarda gli studi osservazionali e gli studi non profit.

Nel frattempo la ricerca va avanti, l'agenzia Europea del farmaco EMA segnala come in questi primi 15 giorni di attivazione del portale unico europeo per la ricerca clinica (CTIS) oltre 2400 utenti professionali si siano già accreditati, 116 applicazioni siano in corso di sviluppo e 3 siano completate e inviate. 

Da questo scenario invece l’Italia rimane fuori e questo riporta un danno enorme per la ricerca e non solo. Un’analisi di Farmindustria che ha effettuato un’indagine interna su 34 aziende associate, evidenzia come 86 studi clinici potrebbero essere persi a causa dell’impossibilità di rimanere allo stesso passo degli altri paesi europei. Oltre al danno per la ricerca questo riflette un enorme danno economico, che il Laboratorio sul Management delle Sperimentazioni Cliniche di Altems (Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari – Università Cattolica di Roma) stima essere compreso tra i 75,5 e i 93,6 milioni di euro.

Nonostante queste indicazioni è comunque doveroso sottolineare come il prezzo più importante lo paghino i pazienti, che non solo non saranno in grado di partecipare a sperimentazioni cliniche e accedere a farmaci e terapie innovative ma non potranno neanche usufruire della più avanzata assistenza sanitaria che una ricerca clinica offre, per sua natura intrinseca.

La Commissione Europea (CE), la rete delle Agenzie del farmaco degli stati membri (HMA) e l’Agenzia europea del Farmaco (EMA) hanno pubblicato il piano strategico pluriennale 2022 - 2026 per la trasformazione delle sperimentazioni cliniche in Europa.

L’iniziativa ACT EU (Accelerating Clinical Trials in EUrope) è stata lanciata lo scorso gennaio 2022 e vuole contribuire allo sviluppo della ricerca clinica in ambito europeo, con una serie di iniziative mirate a favorire lo sviluppo, il disegno e la conduzione degli studi clinici.

L’obiettivo principale è quello di valorizzare il ruolo dell’Europa nel contesto della sperimentazione clinica, rafforzando l’intero ecosistema della ricerca, anche integrandola ai sistemi sanitari nazionali, senza mai trascurare né la sicurezza dei partecipanti né i principi di trasparenza.

La serie di iniziative previste dal programma strategico si innesta sulla base del nuovo regolamento EU della ricerca clinica che è entrato in vigore nel gennaio 2022 ma che da noi attualmente non è ancora pienamente applicato per la mancanza di numerosi decreti attuativi (ne abbiamo anche parlato qui, qui e qui).

La programmazione dell’iniziativa ACT EU si struttura su dieci azioni prioritarie:

1. Mappatura delle iniziative esistenti per una razionalizzazione della normativa.

2. Promozione di grandi sperimentazioni cliniche internazionali da sviluppare in contesto accademico.

3. Creazione di una piattaforma che favorisca il confronto e la discussione tra tutte le parti interessate, pazienti compresi, per incrementare lo sviluppo delle ricerche cliniche anche dal punto di vista metodologico.

4. Modernizzazione delle linee guida di Buona Pratica Clinica (GCP) per favorire l’utilizzo delle più avanzate innovazioni tecnologiche disponibili.

5. Sviluppo di una piattaforma pubblicamente accessibile per l’analisi dei dati delle sperimentazioni cliniche condotte in Europa.

6. Campagne di comunicazioni mirate verso tutti i promotori e figure interessate al mondo della ricerca clinica.

7. Coordinamento della consulenza scientifica sulla progettazione degli studi clinici.

8. Confronto tra gli interesssati, azioni e linee guida sull’utilizzo delle nuove possibilità metodologiche e tecnologiche disponibili.

9. Cooperazione coordinata con EU4Health e SAFE CT per il miglioramento e armonizzazione del monitoraggio della sicurezza dei farmaci in pre- e post-marketing.

10. Programma di qualificata formazione accademica sugli studi clinici.

Come possibile vedere nel documento programmatico, ACT EU prevede scadenze già calendarizzate per le attività di ogni azione prioritaria. 

Nel breve periodo, ultimi mesi del 2022 e il 2023, sono quindi previste le seguenti azioni:

• Supporto specificamente rivolto agli sponsor accademici per l’avvio di sperimentazioni cliniche multinazionali di grandi dimensioni al fine di rendere l'EU più attraente per la conduzione di ricerche cliniche.

• Attuazione del CTR (regolamento europeo), con particolare attenzione alle attività di formazione sul Clinical Trial Information System (CTIS), sul CTR e risoluzione di eventuali problemi incontrati dagli sponsor di sperimentazioni cliniche.

• Creazione di una piattaforma multi-stakeholder per facilitare l'evoluzione del mondo delle sperimentazioni cliniche attraverso un dialogo regolare tra tutte le parti interessate, compresi i pazienti, gli operatori sanitari e il mondo accademico. 

• Modernizzazione delle linee guida di buona pratica clinica con particolare attenzione all’utilizzo delle nuove tecnologie.

• Facilitazioni per l’utilizzo di metodi innovativi di sperimentazione clinica.

Prevista inoltre, entro la fine del 2022, la pubblicazione di una guida dedicata alle sperimentazioni cliniche decentralizzate, una delle frontiere più attese nel mondo della ricerca.