Facciamo il punto della situazione sull‘imminente applicazione del Regolamento 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano che abroga la direttiva 2001/20/CE.

Per l’Italia tanti nodi ancora irrisolti.

Organizzato da Fondazione GIMEMA Franco Mandelli Onlus

Il Regolamento EU 536/2014 risponde alla necessità di coinvolgere molti o tutti gli Stati europei per raggiungere un numero sufficiente di pazienti partecipanti alle sperimentazioni cliniche orientate verso popolazioni di pazienti più specifiche.

Questa, una concausa che sostiene l’inversione di tendenza delle sperimentazioni puramente nazionali, interessate da una contrazione rispetto alle sperimentazioni internazionali, che invece sono aumentate anche in numero assoluto, confermando come in Italia che le sperimentazioni multicentriche e multinazionali siano la tipologia prevalente.
L’implementazione è vicina.

Mercoledì 15 dicembre 2021;

Webinar ad accesso gratuito con registrazione obbligatoria, per iscrizioni seguire il link 

Da ieri in Europa, con la messa online del portale CTIS (Clinical Trial Information System), è possibile gestire uno studio clinico seguendo le procedure dettate dal regolamento europeo 536/2014. L’Italia però non si è fatta trovare pronta a questo appuntamento ed è uno di quei pochissimi paesi (3 su 27) che devono ancora adeguare la propria infrastruttura organizzativa alle linee della nuova normativa.

La lista dei problemi ancora da affrontare è lunga e in questo articolo potete trovare un’analisi dettagliata, poi ripresa anche da Gian Antonio Stella in un suo recente editoriale sul Corriere della Sera.

Un editoriale, quello di Stella, che è stato richiamato anche ieri nel corso del convegno “La Ricerca Clinica in Italia e il Regolamento Europeo: Partiamo!” promosso da AFI (Associazione Farmaceutici Industria) FADOI (Società Scientifica di Medicina Interna) GIDM (Gruppo Italiano Data Manager) SIMeF (Società Italiana di Medicina Farmaceutica).

In questo contesto è emerso chiaramente il grido di allarme, se non di vero dolore, di chi tutti i giorni lavora per la ricerca e per i pazienti, nonostante il sospetto di una sostanziale “indifferenza delle istituzioni verso la ricerca” come ha sottolineato Marco Vignetti, presidente della Fondazione GIMEMA. 

Che questa indifferenza esista ma sia poco giustificabile lo ha chiarito Marco Zibellini, direttore della direzione tecnico scientifica di Farmindustria, il quale ha ricordato come la ricerca clinica muova investimenti per circa 700 milioni di euro l’anno solo dal punto di vista finanziario, senza poi contare l’enorme impatto sul miglioramento della gestione amministrativa, organizzativa e di erogazione delle cure presso i reparti ospedalieri coinvolti. Esistono già analisi che dimostrano come il valore della ricerca clinica finanziata, ricordiamolo, quasi esclusivamente dall’industria privata, si tramuti addirittura in un guadagno per il Servizio Sanitario Nazionale. Oltre a questi numeri economici bisogna anche ricordare il grandissimo valore della produzione scientifica che, per quantità e qualità, pone i nostri ricercatori tra i migliori a livello mondiale. 

Quale che sia il motivo, è certo che oggi il sistema della ricerca clinica si ritrova a fronteggiare un danno difficilmente calcolabile al momento, ma certamente enorme. “L’Italia è già fuori dagli studi che partiranno a Aprile-Maggio e le cui pratiche di sottomissione iniziano ora” sottolinea Zibellini.

Ieri sera, però, AIFA ha pubblicato un documento con una proposta operativa di gestione temporanea delle sperimentazioni secondo la 536/2014. Questa prevede che si possa procedere con una domanda parziale di autorizzazione della sperimentazione, la cosidetta parte I, quella centralizzata europea per intenderci, per poi completare la parte II, di cui sono responsabili i singoli stati membri, in una modalità provvisoria.

In assenza dei decreti attuativi, infatti, uno degli aspetti chiave della mancata riforma italiana rimane la riorganizzazione dei Comitati Etici. Per ovviare a questo, la proposta temporanea di AIFA prevede che "Il comitato etico incaricato della valutazione della sperimentazione in qualità di comitato etico unico nazionale viene identificato tra quelli dei centri NON coinvolti dalla sperimentazione stessa." Quindi, la proposta di studio dovrebbe essere valutata da un Comitato Etico “tra quelli attualmente esistenti, disponibili a valutare su base volontaria le domande di sperimentazione presentate nel portale europeo.”

Quali siano questi Comitati Etici non è però dato saperlo, poiché nel comunicato si rimanda ad una lista non ancora disponibile e che presumibilmente apparirà nei prossimi giorni in questa pagina. Inoltre, in assenza di esplicite indicazioni da parte dello sponsor (responsabile dello studio clinico) il Comitato Etico per la valutazione verrà scelto direttamente da AIFA “mediante l’applicazione di un algoritmo che consente una adeguata rotazione rispetto ai centri di sperimentazione e comitati etici già coinvolti in precedenza e previa comunicazione al Centro di Coordinamento dei comitati etici, con particolare riferimento ad eventuali sperimentazioni di maggiore sensibilità per indicazione o complessità”.

Nella definizione e scelta del Comitato Etico ricade anche il problema della tariffa da corrispondere che, da ieri 31 gennaio 2022, dovrebbe essere unica per tutto il territorio nazionale. Anche in questo caso AIFA propone di utilizzare un doppio canale per la gestione del dossier (parte I e II). Per quanto riguarda la tariffa unica in Italia si propone: "Il promotore può tuttavia procedere al pagamento in soluzione unica anche della quota relativa al comitato etico incaricato di valutare la domanda di sperimentazione in base alle tariffe attualmente in vigore per ciascun Comitato etico, nei casi in cui il Comitato etico sia già individuato. Nel caso in cui il Comitato etico non sia stato ancora identificato, la quota relativa al Comitato etico potrà essere integrata con una seconda rata di pagamento, la cui attestazione potrà essere caricata nel portale europeo in fase di validazione della domanda o, in alternativa, come risposta alle considerazioni durante la fase di valutazione."

È, purtroppo, abbastanza evidente come tutto questo sistema di gestione provvisoria sia piuttosto complesso, con un alto grado di incertezza legato alla “volontarietà” dei singoli CE regionali, alla distribuzione dei carichi di lavoro e al successivo trasferimento delle pratiche dal CE provvisorio al CE competente una volta che il sistema andrà (quando?) a regime. 

Su tutto ciò aleggia il rammarico per una situazione che si sarebbe potuta facilmente evitare e di cui non sono ancora chiari i contorni nel futuro poiché anche ieri è stato ricordato come il precedente riordino dei Comitati Etici in Italia richiese circa due anni per la completa attuazione. Un fosco scenario che oggi appare insostenibile.

Il Ministero della Salute, con decreto del 1 febbraio 2022, ai sensi della legge 11 gennaio 2018, n. 3 (anche nota come legge Lorenzin), ha recentemente istituito tre Comitati Etici a valenza Nazionale (CEN) e nominato i membri componenti, vediamoli in dettaglio. 

Nel comma 1 dell’art. 1 vengono definiti i CEN e la loro collocazione istituzionale:

• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche in ambito pediatrico, presso l'Agenzia Italiana del Farmaco; 
• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche relative a terapie avanzate (Advanced Medicinal Therapeutical Products «ATMPs»), presso l'Agenzia Italiana del Farmaco; 
• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche degli enti pubblici di ricerca (EPR) e altri enti pubblici a carattere nazionale, presso l'Istituto Superiore di Sanità. 

I CEN svolgeranno“le medesime funzioni dei comitati etici territoriali”a loro volta in attesa di una riorganizzazione complessiva a seguito dell'entrata in vigore del regolamento europeo 536/2014, e “sono assicurate l'indipendenza di ciascun comitato e l'assenza di rapporti gerarchici con altri comitati”.

È prevista la collocazione istituzionale presso l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) di due dei nuovi CEN (pediatrico e terapie avanzate) mentre nel caso del CEN collocato presso l'Istituto Superiore di Sanità (ISS), il nuovo organo sostituisce il Comitato Etico finora in carica, mantenendone però tutte le funzioni alle quali si aggiungono le nuove competenze per tutti gli enti di ricerca e gli enti pubblici a carattere nazionale.

ORGANIZZAZIONE DEI COMITATI ETICI A VALENZA NAZIONALE 

I criteri di selezione dei membri dei CEN sono stabiliti nel decreto del 1 febbraio 2022 e prevedono:

1. I componenti dei comitati etici a valenza nazionale di cui all’art. 1 sono nominati con decreto del Ministro della salute e scelti tra persone in possesso di una documentata conoscenza e esperienza nelle sperimentazioni cliniche  dei  medicinali  e  dei dispositivi medici e nelle altre materie di competenza  del  comitato stesso. Sono assicurate l’autonomia e l’indipendenza dei medesimi componenti.

2. I comitati etici a valenza nazionale sono composti da un numero massimo di quindici membri, di cui un rappresentante del volontariato o dell'associazionismo di tutela dei pazienti e, per i comitati  di cui alle lettere a) e b) dell'art. 1, comma 1, almeno cinque  esperti di sperimentazioni cliniche nell'ambito di riferimento.

3. I componenti dei comitati etici a valenza nazionale durano in carica tre anni e possono essere rinominati.  

4. Nella riunione di insediamento, ciascun comitato adotta un regolamento con il quale disciplina l'organizzazione e il funzionamento delle attività di rispettiva competenza. Nella medesima riunione è eletto il Presidente.

5. I comitati etici, per specifiche esigenze, possono avvalersi di esperti esterni.

I COMPONENTI DEI COMITATI ETICI A VALENZA NAZIONALE

Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche in ambito pediatrico

- Dott.ssa Simona Calza, collaboratore professionale sanitario esperto dell’IRCSS Istituto Giannina Gaslini di Genova;

- Prof. Emilio Clementi, professore ordinario di farmacologia dell’Università degli studi di Milano;

- Prof. Carlo Dani, neonatologia, professore ordinario di pediatria generale e specialistica dell’Università degli studi di Firenze;

- Dott.ssa Catherine Klersy, responsabile UOS epidemiologia clinica e biostatistica della Fondazione IRCSS Policlinico S. Matteo;

- Dott.ssa Carmela Leo, responsabile ufficio ricerca clinica e Study Design dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer di Firenze;

- Dott.ssa Milena Carmela Lo Giudice, pediatra di libera scelta;

- Dott.ssa Angela Mastronuzzi, responsabile di struttura semplice dipartimentale di neuro-oncologia dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù;

- Prof. Alessandro Nanni Costa, già direttore del Centro Nazionale Trapianti e presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù;

- Prof.ssa Laura Palazzani, professore ordinario di filosofia del diritto alla Università LUMSA, vicepresidente del Comitato Nazionale per la Bioetica;

- Dott.ssa Anita Pallara, rappresentante Associazione Famiglie SMA ONLUS;

- Dott. Marcello Pani, direttore UOC farmacia del Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma;

- Dott. Carmine Pecoraro, direttore del dipartimento di pediatria dell’Azienda Ospedaliera “Santobono Pausillipon” di Napoli;

- Prof. Angelo Ravelli, responsabile di struttura semplice “Reumatologia interventistica” dell’IRCSS Istituto Giannina Gaslini di Genova;

- Prof.ssa Francesca Rossi, professore ordinario dell’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli;

- Prof. Alberto Tommasini, pediatra, direttore del laboratorio di Pediatria presso l’IRCSS Burlo Garofolo. 

Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche relative a terapie avanzate

- Prof. Alessandro Aiuti (Primario UO Immunoematologia pediatrica presso IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano)

- Dott. Mauro Biffoni (Direttore del Dipartimento di oncologia e medicina molecolare dell'Istituto Superiore di Sanità)

- Prof. Andrea Biondi (Prof. ordinario, Clinica pediatrica Università di Milano, Fondazione MBBM, Ospedale San Gerardo, Monza)

- Prof.ssa Cinzia Caporale (Coordinatrice del Centro Interdipartimentale e della Commissione per l'Etica e l'Integrità nella Ricerca del CNR)

- Dott. Arturo Cavaliere (Direttore UOC della Farmacia Aziendale dell'ASL di Viterbo, Presidente SIFO)

- Prof. Paolo Corradini (Direttore Dip. di Ematologia e oncloematologia pediatrica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori)

- Prof. Vincenzo De Angelis (Direttore del Centro Nazionale Sangue)

- Prof. Ruggero De Maria Marchiano (Professore Ordinario dell'Università Cattolica del S. Cuore, presidente Alleanza contro in cancro)

- Prof. Franco Locatelli (Professore Ordinario dell'Università Cattolica del S. Cuore, presidente Alleanza contro in cancro)

- Dott.ssa Annalisa Mandorino (Rappresentante del volontariato, Segretario Generale di Cittadinanzattiva)

- Dott.ssa Giuliana Masera (Responsabile formazione e governo rischio assistenziale dell'ASL di Piacenza)

- Prof. Giorgio Minotti (Responsabile di farmacologia clinica e professore ordinario di farmacologia del Campus Biomedico di Roma)

- Dott.ssa Oriana Nanni (Direttore di biostatistica e sperimentazioni cliniche, Ist. Romagnolo per lo studio dei tumori "Dino Amadori")

- Prof.ssa Concetta Quintarelli (Responsabile lab. di terapia genica dei Tumori OBPG; Prof.ssa di metodologie biochimiche applicate alla terapia cellulare, Dip. medicina clinica e chirurgia, Università "Federico II" di Napoli)

- Avv. Maria Rosaria Russo Valentini (Avvocato)

Comitato Etico Nazionale per le sperimentazioni degli enti pubblici di ricerca (EPR) e altri enti pubblici a carattere nazionale

- Dott. Carlo Petrini, Direttore dell’Unità di Bioetica e Presidente del Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici

- Dott. Guido Carpani, Direttore Generale della Federazione degli Ordini dei Farmacisti Italiani

- Dott. Aurelio Filippini, coordinatore area formazione continua sviluppo e ricerca DAPSS, ASST Sette Laghi Azienda ospedale di Circolo e Fondazione Macchi;

- Dott.ssa Rosaria lardino, rappresentante dei pazienti, presidente della Fondazione The Bridge;

- Prof. Raffaele Landolfi, medico internista ed ematologo, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma;

- Dott. Giovanni Maga, esperto in biologia molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche;

- Mons. Andrea Manto, esperto in bioetica, Istituto superiore scienze religiose "Ecclesia Mater" di Roma;

- Dott.ssa Roberta Marcoaldi, esperta di dispositivi medici, Organismo Notificato 0373 dell’Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Francesca Menniti Ippolito, esperta di statistica, Centro ricerca e valutazione preclinica e clinica dei farmaci, Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Luisa Minghetti, esperta in ricerca preclinica e traslazionale, Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Patrizia Popoli, farmacologa, Centro di ricerca e valutazione preclinica e clinica dei farmaci, Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Antonia Ricci, Direttore generale dell'Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie;

- Brig. Gen. Roberto Rossetti, Direttore sanitario del Policlinico Militare di Roma;

- Dott. Arrigo Schieppati, nefrologo, consulente presso il Dipartimento Malattie Rare dell'Istituto Mario Negri;

- Dott. Marco Silano, Direttore dell'Unità Operativa di Alimentazione, Nutrizione e Salute del Dipartimento Sicurezza alimentare, nutrizione e sanità pubblica, Istituto Superiore di Sanità.

Riferimenti normativi:

DECRETO 1 febbraio 2022 

Individuazione dei comitati etici a valenza nazionale. (22A01630) (GU Serie Generale n.63 del 16-03-2022)

LEGGE 11 gennaio 2018, n. 3 

Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonche' disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute. (18G00019) (GU Serie Generale n.25 del 31-01-2018)

Con l’arrivo del nuovo regolamento sulla sperimentazione clinica e dei relativi decreti attuativi molte cose sono destinate a modificarsi. Ci sono opportunità da cogliere, ma anche novità da recepire e alle quali adeguarsi, non solo per i soggetti profit e non profit che fanno ricerca, per i comitati etici e, naturalmente, per i pazienti, ma anche per un soggetto che potremmo definire ‘intermedio’: le Contract Research Organization (CRO). Cosa cambia nelle loro modalità di lavoro? Quali opportunità ma anche quali scogli da superare queste importanti organizzazioni vedono nel prossimo futuro? Ne abbiamo parlato con la dottoressa Elena Ottavianelli, direttore scientifico di AICRO nonché membro del comitato scientifico di Sperimentazionicliniche.it

AICRO è l'associazione italiana che oggi raggruppa 30 CRO italiane o straniere autoaccreditate in AIFA. Fondata a Milano nel maggio 2004, è membro della European Contract Research Federation EUCROF.  L’Associazione opera nel campo della ricerca clinica applicata con diversi obiettivi come:

• promuovere l'uso delle Good Clinical Practice negli studi clinici e delle altre “good practice” di riferimento (GLP, GMP, ecc.)
• promuovere l'uso delle linee guida nazionali ed internazionali, ove applicabili, in tutte le fasi della ricerca clinica,
• rappresentare il punto di vista degli associati e rappresentare le aziende associate davanti alle autorità competenti sia a livello di regolamentazione nazionale che internazionale,
• promuovere la formazione del personale coinvolto nella ricerca clinica,
• interagire con autorità competenti e/o Ordini e Associazioni riconosciute, al fine di promuovere e sviluppare ulteriormente la ricerca clinica in Italia anche attraverso una corretta informazione e diffusione dei temi sulla ricerca clinica attraverso i media.

Dottoressa Ottavianelli, possiamo sintetizzare dicendo che le CRO sono società altamente qualificate in ricerca clinica e che sono partner strategici nello sviluppo e gestione di protocolli sperimentali?

Indubbiamente si, l’onere normativo in termini di conduzione di studi clinici è enorme e le CRO focalizzano la propria attività in tal senso. Personale qualificato, esperienze diversificate, non posseggono prodotti (se non in alcuni casi particolari), ma sono attori costanti e talvolta indispensabili. Le CRO inoltre garantiscono una formazione continua ai propri collaboratori, non solo sul piano normativo, ma procedurale, di relazione e scientifico, proprio perché si confrontano con sponsor diversi, con prodotti diversi e in diversi ambiti terapeutici.
Le CRO, di concerto con altri stakeholder coinvolti, contribuiscono alla valorizzazione della ricerca clinica: negli ultimi 10/15 anni ci sono stati molti rallentamenti burocratici sia a livello europeo che italiano, per cui il vantaggio della sinergia tra gli attori è su come la ricerca in generale verrà approcciata a livello operativo ed in questo ambito senz’altro quella delle CRO è una voce importante, supportata dall’esperienza sul campo. La direzione delineata dal nuovo regolamento 536/2014, cioè quella della semplificazione e dell’uniformità procedurale, è quella auspicata e coerente con le good clinical practice, che nascono proprio da un principio di armonizzazione.

Direttore, il recente decreto del 19-02-2022 del Ministero della Salute recante Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro, cambia le prospettive per le CRO?

Le CRO sono abituate a riorganizzare i loro processi in base alle evoluzioni normative e lavorano in maniera sinergica rispetto alle responsabilità dei promotori. Dal punto di vista organizzativo eravamo pronti al nuovo regolamento, il decreto in questione affronta uno dei punti che aspettavamo, in particolare si rivolge alla ricerca indipendente ampliandone gli orizzonti.

Il concetto di co-sponsorizzazione e cessione dei dati, seppur apparentemente slegato dal ruolo operativo delle CRO, comporta una nuova interazione tra promotori e finanziatori, le stesse modalità di cessione dei dati indicate dal decreto necessitano di personale qualificato e le CRO potrebbero contribuire dell’assemblare la documentazione in modo corretto, per agevolarne la presa in carico da parte degli enti autorizzativi. La maggiore trasparenza relativa all’istituzione di fondi pubblici per la ricerca dovrebbe accorciare i tempi di avvio delle sperimentazioni ed aumentare il numero di progetti. Più attività per le CRO, maggiori investimenti in personale e tecnologia.

E’ un decreto molto recente, ci sono ancora aspetti da chiarire?

Il decreto cita gli studi osservazionali e a basso livello di intervento, ma soprattutto per questi ultimi non detta ancora la reale differenza in termini approvativi, sia per quelli a scopo di lucro che per quelli profit. Il Decreto non dà delle chiare indicazioni sulle co-sponsorizzazioni, rimanda molto al Regolamento, ma ad esempio dice che la co-sponsorizzazione tra un ente pubblico senza scopi di lucro e un ente privato profit non è normata dal decreto. Questa è un’area grigia che attualmente non sappiamo da chi sarà normata.

Tante novità e quindi tanta necessità di aggiornare continuamente i professionisti. Vi occupate anche di questo?

Sicuramente l’ambito formativo, in cui AICRO, ma le CRO in generale giocano un ruolo particolarmente attivo, rappresenta una necessità. La formazione relativa alla sperimentazione clinica ha riscontro anche in ambito ECM e su questo siamo particolarmente attenti: parlare un linguaggio comune, anche in termini di interpretazione normativa, facilita le interazioni tra stakeholder, semplifica la pianificazione delle attività e garantisce maggiore efficienza nello sviluppo di un nuovo prodotto. Questo a vantaggio della comunità tutta e della scienza ovviamente.  
In qualità di Direttore scientifico mi occupo ogni anno di organizzare delle sessioni di aggiornamento aperte anche ai non-soci, in linea più generale è partita adesso la scuola di formazione AICRO, rivolta a laureati in scienze della vita che vogliano intraprendere un professionale in ambito di ricerca clinica ed in particolare all’interno di CRO. La scuola si chiama MYCROSCOPE, i docenti lavorano presso le nostre associate e mira ad orientare i partecipanti in modo pragmatico attraverso la condivisione di esperienze.

Cosa cambia rispetto alla cessione dei dati nelle sperimentazioni no-profit?

E’ un aspetto che va tenuto in considerazione, il paziente deve sapere, nel momento in cui partecipa a una sperimentazione clinica e il promotore è un organizzazione no-profit, che i suoi dati potrebbero poi essere ceduti ad una terza parte interessata.

Quindi l’impatto della preparazione dei documenti da far firmare al paziente c’è e si profila un nuovo consenso informato. Questo è un aspetto che dovrà essere chiarito nella modalità della cessione dei dati.   Aicro su questo argomento non ha margine d’intervento. Inizieremo a lavorare e l’esperienza si farà iniziando insieme: le aziende e i produttori no profit, medici e istituzioni. Abbiamo dei gruppi di lavoro che si occupano di ogni settore ricerca clinica.

Cosa significherà in concreto vendere i dati della sperimentazione clinica?

Avere aperto la possibilità di vendere i dati a chi ha la possibilità di valorizzarli anche a fini registrativi è un’apertura importante e la cosa buona del decreto è che questo fondo è ben definito, trasparente. Il limite forse è che per vendere i dati occorrerà comunque avvalersi di consulenti legali, esperti di brevetto, competenze che in questo momento non necessariamente sono presenti o disponibili per i ricercatori no-profit.

Si apre un nuovo scenario organizzativo nell’interazione tra le CRO e i promotori indipendenti?

Si profila un impatto sull’organizzazione del lavoro perché i promotori indipendenti, che vorranno chiedere aiuto alle CRO: probabilmente avranno delle richieste leggermente diverse da quelle che hanno avuto fino ad adesso. Avere istituito un fondo e la possibilità di vendere dati che dovrebbe alimentare la richiesta di fare ricerca indipendente, potrebbe anche alimentare la richiesta di avere delle CRO che possano supportare questi studi.

Concludiamo con la lista della spesa, che cosa manca e quindi cosa serve in tempi brevi?

Siamo indietro con l’emanazione dei decreti attuativi che possono rendere operativo il regolamento 536/2014, anche se stanno arrivando le prime emanazioni, manca ancora una chiara riorganizzazione del lavoro dei comitati etici (CE): non solo per quel che riguarda il processo di valutazione di studi clinici su un farmaco, ma anche sulla valutazione di studi osservazionali, studi a basso livello di intervento, studi sui medical device, cosmetici e nutraceutici, che esulano da questa regolamentazione focalizzata sul farmaco, ma che sempre comportano una valutazione etica.

Fino al 16 gennaio 2022 i ricercatori e i promotori di studi indipendenti e accademici potranno inviare quesiti relativi all’applicazione del Regolamento

Il Regolamento Europeo n. 536 del 2014 si configura come un’evoluzione della Direttiva Europea 2001/20/CE. Cosa prevede? Come si configura? Scopriamolo insieme attraverso questo approfondimento tematico.

La prossima entrata in vigore del regolamento europeo 536/2014 al centro della discussione di un corso della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO).

Lo scorso 19 febbraio 2022, è stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale il decreto del 30 Novembre 2021 del Ministero della Salute con “Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi”. Il decreto è diventato pienamente attivo nel mese di marzo 2022 e rappresenta un'occasione di vero rilancio per la ricerca clinica indipendente.

Cosa è il decreto per la sperimentazione clinica non profit?

Sin dal 2004 la ricerca clinica senza scopo di lucro seguiva le regole dettate dal decreto ministeriale del 17 dicembre 2004. Questo decreto di fatto impediva qualsiasi utilizzo pratico dei dati della ricerca clinica appena condotta, impedendo al promotore non profit di cedere l’utilizzo dei dati ad altri soggetti. In pratica questo significava che, a prescindere dai positivi risultati di una sperimentazione clinica, questa dovesse essere ripetuta dall’azienda farmaceutica per ottenere nuovamente i dati (già esistenti, ricordiamolo) necessari per la presentazione di una richiesta di autorizzazione in commercio di un determinato farmaco nelle nuove condizioni di malattia appena studiate. Se dal punto di vista logico e scientifico questa situazione appariva poco sensata, dal punto di vista dei pazienti si traduceva in una intollerabile attesa (di anni). 

La situazione sembrò modificarsi radicalmente con il decreto legislativo 52/2019 e l’attuazione della Legge Lorenzin n.3/2018 che prevedeva esplicitamente “la possibilita' di cessione dei dati relativi alla sperimentazione all'azienda farmaceutica e la loro utilizzazione a fini di registrazione, per valorizzare l'uso sociale ed etico della ricerca, e di stabilire che l'azienda farmaceutica rimborsi le spese dirette e indirette connesse alla sperimentazione nonche' le mancate entrate conseguenti alla qualificazione dello studio come attivita' senza fini di lucro”.

Purtroppo, l’applicazione pratica di questa indicazione era stata demandata alla definizione, attesa entro il 31 ottobre del 2019, di tutte le procedure necessarie per calcolare le spese da rimborsare e anche la valorizzazione della proprietà intellettuale. 

Con l’attuale decreto si risponde a questa esigenza.

Quali misure per favorire la ricerca senza scopo di lucro?

Il decreto, come del resto evidenziato dal titolo, prevede misure volte a favorire la sperimentazione clinica senza scopo di lucro. Uno dei punti più interessanti e che, se applicato, potrebbe consentire un vero sviluppo della ricerca clinica non profit, è il comma 4 dell’art.2 che recita “I direttori generali delle aziende sanitarie locali e delle aziende ospedaliere, nonche' gli organi di vertice delle strutture di cui all'art. 1, comma 2, lettera a), punto 2), adottano le necessarie misure affinche' venga costituito un fondo per le sperimentazioni senza scopo di lucro promosse dalla stessa struttura o da promotori esterni. Tale fondo puo' essere composto da finanziamenti afferenti alla struttura sanitaria, compresi gli  introiti eventualmente provenienti dai contratti con le imprese farmaceutiche per lo svolgimento di sperimentazioni cliniche a scopo di lucro.”A questo fondo si può attingere per il pagamento delle spese assicurative (comma 5) ma anche per sostenere completamente o in parte, l’intera ricerca clinica. È ovvio che il tema della sostenibilità economica rappresenti un aspetto chiave della ricerca senza scopo di lucro e quindi la creazione di un fondo ad hoc nelle strutture ospedaliere non potrà che favorirne lo sviluppo.

Gli attuali dubbi e i temi aperti.

Nonostante l’emanazione di questo importante decreto diversi temi rimangono ancora aperti. Su tutti quello su come effettuare alcuni calcoli. Da una parte, non essendo stati definiti criteri certi per valutare la valorizzazione della proprietà intellettuale, ci si addentra in un mondo sconosciuto per la quasi totalità delle strutture non profit. È un tema completamente nuovo che dovrà quasi certamente richiedere un aggiornamento professionale per l’interazione con le nuove figure professionali richieste, come il menzionato “soggetto esperto di consulenza brevettuale”, ad esempio. Inoltre, sempre rimanendo in ambito di costi, non risultano definiti dei parametri di valutazione specifica e non è chiaro se la frase “qualora sia riscontrata l’utilizzabilità dei dati e risultati… a fini registrativi” (art. 2, comma 2a) definisca un presupposto necessario per la cessione dei dati della ricerca. Di contro, poco dopo nel testo viene considerata la possibilità che un promotore possa decidere di riqualificare autonomamente la sperimentazione a scopo di lucro (art.2, comma 4).

Infine, si aprono domande e dubbi su diversi aspetti legati alla gestione del consenso informato e a quella degli studi osservazionali. Ma di questi temi parleremo in ulteriori approfondimenti.

Sarà quindi necessario attendere ancora qualche esperienza diretta sul campo per capire meglio su quali punti si dovrà, eventualmente, intervenire con qualche chiarimento della normativa.

Webinar promosso da: AFI (Associazione Farmaceutici Industria) FADOI (Società Scientifica di Medicina Interna) GIDM(Gruppo Italiano Data Manager) SIMeF (Società Italiana di Medicina Farmaceutica)

Le 4 Associazioni Scientifiche AFI, FADOI, GIDM e SIMeF da sempre considerano la ricerca clinica una priorità per il nostro Paese e sono unite nell’intento di promuovere il dibattito e lo scambio di idee fra politica, istituzioni, cittadini/pazienti e aziende.

A distanza di qualche mese dall’ultimo Webinar promosso dalle 4 Associazioni e intitolato “LA RICERCA CLINICA IN ITALIA E IL REGOLAMENTO EUROPEO: AI BLOCCHI DI PARTENZA”, abbiamo il piacere di  invitarvi ad un nuovo Webinar dal titolo: “LA RICERCA CLINICA IN ITALIA E IL REGOLAMENTO EUROPEO: PARTIAMO!” che si terrà il 31 Gennaio 2022, per approfondire ulteriormente il ruolo dell’Italia nel panorama Europeo in materia di ricerca clinica. Anche a questo Webinar è prevista la partecipazione di autorevoli esponenti del mondo politico, istituzionale, e della ricerca.

L’iscrizione è gratuita previa registrazione

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Data / Ora
Date(s) - 31/01/2022
14:00 - 17:00

Luogo
Sala Riunioni 1 AFI Milano

A rischio il sistema della ricerca clinica in Italia a causa del ritardo organizzativo e normativo. 

Accademia del paziente esperto EUPATI insieme ad un nutrito gruppo di altre associazioni ha pubblicato una sollecitazione rivolta al Ministero della Salute e alla Conferenza Stato Regioni affinché venga al più presto adottato il decreto attuativo che istituisce i 40 comitati etici previsti dal nuovo regolamento europeo 536/2014. L’appello è quanto mai urgente poiché il prossimo 31 gennaio 2023 terminerà l’anno transitorio e il regolamento sarà quindi pienamente operativo in tutta Europa. 

Il nuovo regolamento europeo

Era il 2014 quando il nuovo regolamento europeo per la sperimentazione clinica veniva alla luce. Grazie a questo, il processo della gestione della ricerca clinica sarebbe diventato unico per tutta l’Europa, favorendo lo svolgimento degli studi clinici in più stati membri. Questa armonizzazione gestionale ha però richiesto delle modifiche normative a livello dei singoli paesi. Da subito paesi come la Spagna, a breve seguiti da Francia, Germania e altri, hanno lavorato per adeguare la loro organizzazione nazionale al nuovo regolamento. Nel frattempo, però, la data di attuazione effettiva della nuova gestione è slittata di anno in anno per problemi tecnici con la piattaforma informatica, gestita dalla Agenzia Europea del Farmaco (EMA), che centralizza tutte le richieste autorizzative europee.

Arriviamo quindi al 31 gennaio 2022, data in cui è stato definitivamente attivato il portale CTIS (Clinical Trial Information System), e reso quindi il regolamento pienamente operativo. Però, anche in funzione della complessità del cambiamento, EMA ha considerato il 2022 come un anno di transizione e offerto ai promotori delle sperimentazioni la possibilità di scegliere se far partire uno studio clinico nella modalità abituale (vecchia) o seguendo la nuova procedura.

Il regolamento europeo in Italia

Nonostante il trascorrere degli anni e le esperienze operative degli altri paesi, l’Italia è rimasta ferma in quasi tutte le attività richieste e all’avvio del nuovo regolamento AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, non ha potuto far altro che attivare una modalità di gestione provvisoria, grazie al lavoro su base volontaria di alcuni comitati etici. 

Uno dei nodi centrali ancora da risolvere è quello della riduzione dei Comitati Etici di riferimento. Al momento in Italia ne abbiamo 90, dovrebbero diventare 40. Su questa riduzione le Regioni stanno discutendo da lungo tempo per decidere quali debbano rimanere in attività.

Il ruolo del Comitato Etico nella ricerca clinica

Il ruolo del Comitato Etico in una sperimentazione clinica è fondamentale. Ad esso è infatti affidata la valutazione sulla fattibilità di una ricerca clinica, sulla base della sua fondatezza scientifica ed eticità. Quindi, il parere positivo del Comitato Etico risulta determinante per lo svolgimento di uno studio clinico e offre una garanzia sull’etica delle procedure o terapie che saranno utilizzate nella sperimentazione. Non è quindi un caso che i membri di un Comitato Etico siano numerosi ed abbiano diverse competenze, esperienze e ovviamente diverse chiavi di lettura. Medici, infermieri, bioeticisti, statistici e numerose altre figure specializzate fanno parte del Comitato Etico dove sempre più spesso sono presenti anche i primi interessati alla ricerca: i pazienti.

Le preoccupazioni dei pazienti.

È proprio dai pazienti e dalle associazioni di pazienti, che in questi giorni si è levato un monito verso le istituzioni. Accademia dei Pazienti EUPATI ha infatti diffuso un appello pubblico rivolto alla Conferenza Stato Regioni e al Ministero della Salute affinché si attui la riduzione del numero dei Comitati Etici in ottemperanza alle indicazioni già previste dalla Legge Lorenzin del 2018. L’appello, già sottoscritto da 49 associazioni di pazienti, mette anche in risalto il rischio a cui l’Italia sta andando incontro.

I rischi dello stallo.

Il prossimo 31 gennaio 2023 il regolamento europeo sarà completamente attivo e quindi per fare una sperimentazione clinica in Europa bisognerà seguirne le procedure. Ma l’Italia come potrà farlo? È pensabile continuare ad adottare un regime provvisorio che si basa, per di più, su una partecipazione su base volontaria? E anche fosse, come saremmo in grado di garantire le ben definite tempistiche operative? Su questo punto, pochi giorni fa la stessa AIFA ha emanato una comunicazione in cui si sollecitano i Comitati Etici a rispettarle. 

Se due mesi sembrano tanti.

Ma a quali Comitati Etici ci si dovrà rivolgere fra due mesi? Ad un primo pensiero, cercando di ignorare gli anni finora persi, si potrebbe pensare che due mesi siano un tempo sufficiente per emanare un decreto. Ma una volta che la lista verrà resa nota, questi Comitati Etici dovranno essere costituiti, se ne dovranno designare i membri, si dovrà gestire un passaggio delle consegne delle pratiche in corso, e così via. Sono tutte attività che richiedono tempo e che evidenziano quanto il ritardo fin qui accumulato sia serio e possa impattare in modo molto serio, per non dire devastante, sul mondo della ricerca clinica italiana. 

La stessa AIFA ci ricorda che nel nuovo contesto “l'ultimo Paese ad autorizzare la sperimentazione clinica o l’emendamento ne condiziona la transizione in CTIS anche per tutti gli altri Stati membri coinvolti, si sottolinea che eventuali ritardi nazionali hanno ripercussioni sulla tempistica di transizione dello studio in tutta l’Unione Europea.”

In uno scenario come quello descritto è realistico immaginare che il promotore di una sperimentazione clinica multinazionale scelga di includere l’Italia a cuor leggero, con il rischio di rallentare lo svolgimento dell’intera ricerca? 

Sono gli stessi pazienti, che nei nuovi studi sono i primi a riporre speranze, a rendersi conto del rischio che il nostro paese sta correndo, ma non sono i primi a lanciare l’allarme.  

Così, mentre in Europa si fa partire il programma strategico quinquennale ACT EU per accelerare la ricerca clinica, noi continuiamo a vivere una situazione paradossale, come fossimo in un mondo parallelo. 

Quel “non fermate la ricerca!” quindi non dovrebbe essere un appello ma un imperativo.

Il nuovo iter di valutazione delle sperimentazioni cliniche introdotto dal Regolamento 536/2014 ha imposto una profonda riorganizzazione dei comitati etici (CE) sul territorio italiano.

La vecchia procedura, che contemplava l’emissione di un parere unico da parte di un comitato coordinatore e successiva e formale accettazione/rifiuto di tale parere da parte di tutti gli altri CE coinvolti, non avrebbe infatti permesso di rispettare le tempistiche ristrette della nuova normativa. Il vecchio iter, inoltre, era caratterizzato da una reiterazione dei processi che sarebbe andata contro gli stessi principi ispiratori del Regolamento.

Il primo passo verso la riorganizzazione è stato sancito con la Legge 3/2018¹, che ha fissato in 43 i comitati etici da mantenere in Italia, 3 nazionali e 40 territoriali. Pochi mesi dopo, un apposito decreto del Ministero della Salute ha sancito la nascita del Centro Nazionale di Coordinamento dei Comitati Etici², un organo con funzioni di Coordinamento, indirizzo e monitoraggio che per lungo tempo è stato un re senza regno, visto che ad oggi i 40 CE territoriali non sono di fatto attivi.

I comitati etici nazionali

È stato necessario aspettare ancora un paio d’anni per la costituzione dei CE a valenza Nazionale³; uno, con sede presso l’Istituto Superiore di Sanità ed entrato in funzione quasi subito, ha il compito di valutare le richieste provenienti da istituti pubblici di ricerca, come ad esempio il CNR - Consiglio Nazionale delle Ricerche. Gli altri due, con sede presso AIFA e formalmente attivi solo dallo scorso gennaio, valuteranno rispettivamente le richieste relative a studi in ambito pediatrico e con terapie avanzate.

Nonostante la formalizzazione dei comitati a valenza nazionale, per lungo tempo molte domande sono rimaste senza risposta. Cosa avrebbero valutato questi comitati? Solo studi interventistici con farmaco e dispositivo o anche studi osservazionali? Quali sarebbero stati i limiti di competenza tra comitati nazionali e territoriali? Chi avrebbe valutato gli studi differenti da quelli interventistici con farmaco e dispositivo, visto che solo questi pareva sarebbero stati gli ambiti di competenza dei CE territoriali? E la valutazione delle richieste di fine vita?

Mesi di domande senza risposte finché, in pieno clima Sanremese, la svolta: il 7 febbraio vengono pubblicati i tanto attesi decreti attuativi della legger 3/2018 ^4,5,6,7.

I comitati etici territoriali 

Due ^4,7dei 4 sopracitati decreti hanno chiarito quali saranno i compiti ed il funzionamento dei CE territoriali, ed hanno stabilito – dopo lunghe e dibattute analisi rispetto alle performance passate – quali sarebbero stati i 40 CE.

Abbandonata l’idea della valutazione delle richieste di fine vita, che avrebbe richiesto un expertise troppo delicata e l’integrazione di nuove figure professionali, ai comitati territoriali è stata affidata la valutazione di 3 tipologie di studi: interventistici con farmaco, interventistici con dispositivo e osservazionali farmacologici. Ovviamente senza andare a sfociare negli ambiti di competenza dei CE nazionali; ciò significa, pertanto, che i Comitati Territoriali non valuteranno mai studi in ambito pediatrico o che contemplino l’uso di terapia avanzata.  

Il promotore dovrà scegliere un unico comitato etico territoriale che esprima un parere valevole a livello nazionale, indipendentemente dal numero e dalla localizzazione dei centri coinvolti; la scelta, che nel caso di studi interventistici con farmaco potrà essere demandata ad AIFA, dovrà essere effettuata in modo che il CE scelto sia indipendente rispetto ai centri clinici in cui si svolgerà la sperimentazione.

Sempre nell’ottica di garantire una elevata trasparenza, la nomina dei componenti dei CE territoriali spetterà non più ai Direttori Generali ma alle Regioni, che avranno 120 giorni di tempo (a partire dall’entrata in vigore del decreto) per procedere con le nomine e istituire i comitati.

Poche le novità, rispetto al passato, in merito alle figure di minima che dovranno essere presenti in questi CE e alle modalità di funzionamento. I componenti, che percepiranno un gettone pari a 300 euro a seduta più eventuali rimborsi spese ⁶, potranno restare in carica per massimo due mandati e non potranno far parte contemporaneamente di più di un CE.

Ancora valida al possibilità, in casi particolari, di affidarsi anche alla consulenza di professionisti esterni al CE; in questo caso la valutazione dovrà essere effettuata a titolo gratuito e il consulente dovrebbe essere scelto da appositi elenchi/albi costituiti dalle regioni.

Valutazione di altre tipologie di studi

A chi spetterà la valutazione delle altre tipologie di studio che esulano dalle competenze dei CE nazionali e territoriali (es: osservazionali non farmacologici, richieste di usa compassionevole, studi biologici)? Anche in questo caso, parola alle Regioni che potranno decidere se affidare tali competenze agli stessi CE territoriali o se mantenere dei comitati accessori, definiti locali (Figura 1).

Figura 1: futura organizzazione dei comitati etici sul territorio

L’iter regolatorio, pertanto, potrebbe differire leggermente tra le diverse regioni.

Aree grigie

Dubbi risolti? Non tutti. Il primo riguarda gli studi osservazionali farmacologici retrospettivi, che a differenza di quelli prospettici non potrà beneficiare (per lo meno da quanto sembrerebbe leggendo l’apposito decreto ⁸) di un unico parere a livello nazionale. Oltre alla opinabilità di tale scelta, resta poco chiaro chi si prenderà carico della valutazione di tali studi, specialmente qualora dovessero ricadere negli ambiti di competenza dei due CE nazionali sotto egida AIFA.

Stesse perplessità in merito agli studi che non siano osservazionali farmacologici né interventistici su farmaco o dispositivo; anche in questo caso pare si manterrà una valutazione da parte di multipli comitati e a questo punto potrebbe trattarsi di un mix tra CE territoriali e locali.

Delicata sarà anche la fase di transizione, durante la quale eventuali emendamenti a studi ancora in corso secondo Direttiva 2001/20/CE potranno beneficiare di un unico parere nazionale espresso dal vecchio CE coordinatore o da uno dei neonati CE territoriali a seconda dello stato di avanzamento di riorganizzazione in tal senso.

Come ci si dovrà comportare in tutti questi casi? Ai posteri (o alle prossime Q&A dell’autorità competente) l’ardua sentenza.

Grossi interrogativi permangono anche in merito alla sostenibilità finanziaria del sistema. Nonostante le tariffe, standard a livello nazionale per gli studi interventistici con farmaco, siano maggiorate rispetto al passato, la valutazione di un unico comitato per ciascuna sperimentazione non garantirà di certo un flusso in entrata costante ed eterogeneo su tutto il territorio.  Problemi ancora maggiori per le regioni che decideranno di mantenere anche dei CE locali, che con ogni probabilità valuteranno soprattutto studi no profit, quindi senza fee di valutazione.

Riferimenti bibliografici

1 LEGGE 11 gennaio 2018, n. 3 Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonche' disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute. (18G00019)

2 DM 19 aprile 2018 “Costituzione del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, ai sensi dell’articolo 2, comma 1, della legge 11 gennaio 2018, n. 3”

3 DM 01 febbraio 2022 “Costituzione del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, ai sensi dell’articolo 2, comma 1, della legge 11 gennaio 2018, n. 3”

4 DM 26 gennaio 2023 Individuazione di quaranta comitati etici territoriali

5 DM 27 gennaio 2023 Regolamentazione della fase transitoria ai sensi dell'articolo 2, comma 15, della legge 11 gennaio 2018, n. 3, in relazione alle attivita' di valutazione e alle modalita' di interazione tra il Centro di coordinamento, i comitati etici territoriali, i comitati etici a valenza nazionale e l'Agenzia italiana del farmaco

6 DM 30 gennaio 2023 Determinazione della tariffa unica per le sperimentazioni cliniche, del gettone di presenza e del rimborso spese per la partecipazione alle riunioni del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, dei comitati etici territoriali e dei comitati etici a valenza nazionale

7 DM 30 gennaio 2023 Definizione dei criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati etici territoriali

8 DM 30 novembre 2021 Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi, ai sensi dell'art. 1, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52.

All’approssimarsi dell’ormai imminente data di applicazione del Regolamento Europeo 536/2014 (31 gennaio 2022) il Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici territoriali (CCNCE) ha pubblicato la GUIDA ALLA PREDISPOSIZIONE DEI DOCUMENTI DI CUI ALL’ART. 7 PARAGRAFO 1 DEL REGOLAMENTO (UE) n. 536/2014. 

Nella guida vengono menzionati i documenti che sono stati resi disponibili, nella loro prima versione, il 18 gennaio 2022:

1 - Curriculum vitae dello sperimentatore principale, un modello che deve essere parte del dossier della domanda 

2 - Dichiarazione di Interessi che deve essere compilata dagli sperimentatori e far parte del dossier della domanda

3 - Documento di Idoneità Sito Specifica che gli sponsor devono inserire nel dossier di domanda e che conferma “che il sito dispone delle strutture e delle attrezzature per condurre la sperimentazione clinica e adotta disposizioni atte a garantire che tutti gli sperimentatori e le altre persone coinvolte nella conduzione della sperimentazione abbiano requisiti, competenze e formazione adeguati in relazione al loro ruolo nella sperimentazione clinica”

4 - Documento Indennità per i partecipanti alla sperimentazione in cui gli sponsor devono inserire le informazioni relative a indennità o rimborsi da corrispondere ai partecipanti alla sperimentazione (o familiari in specifici casi, come nel caso di minori o anziani). Rimane vietato riconoscere incentivi finanziari per la partecipazione alla ricerca ma viene ammesso l’indennizzo dei mancati guadagni eventualmente connessi alla stessa partecipazione. In ogni caso le richieste dovranno essere giustificate, valutate e approvate da parte del Comitato Etico competente. 

Tutti i modelli qui menzionati sono stati sviluppati e approvati dal Centro di coordinamento a partire dal modello elaborato dallo EU Clinical Trials Expert Group in ottemperanza al Regolamento (UE) n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano. Tuttavia, i modelli sono pertinenti anche ai sensi della Direttiva 2001/20/CE.

Nella circolare del Presidente del Centro di Coordinamento 1/2022 inoltre si menziona l’aggiornamento del “Contratto per la conduzione della sperimentazione clinica sui medicinali” che riguarda gli studi clinici sponsorizzati. Il contratto nella versione aggiornata si conferma come una base, con i contenuti minimi che devono farne parte senza escludere la possibilità che questi possano, se necessario, essere integrati o modificati. Qualsiasi eventuale modifica apportata sarà poi valutata dal Comitato Etico competente.

Nella circolare viene anche menzionato il “Contratto per la conduzione della sperimentazione clinica senza scopo di lucro su medicinali” che “sarà reso disponibile successivamente alla adozione, da parte delle autorità competenti, del relativo Decreto Ministeriale, in attuazione della Legge e del D.lgs. 52/2019.”

Si entra quindi nella fase dell’applicazione pratica di questo Regolamento, seppur in attesa di tutti i decreti attuativi ancora assenti e di cui abbiamo parlato in questo articolo.

Sono ormai passati quattro mesi dall’entrata in vigore del Regolamento Europeo 536/2014 sulla sperimentazione clinica ma in Italia si è ancora lontani dall’aver completato il necessario adeguamento normativo.

Abbiamo già scritto sui ritardi con cui abbiamo approcciato la fatidica data del 31 gennaio 2022 e anche della modalità operativa transitoria che è stata organizzata per non escludere completamente il paese dallo scenario globale, ma l’attesa cresce e le aspettative del mondo della ricerca farmaceutica sono per una risoluzione definitiva della riorganizzazione normativa.

L'interrogazione parlamentare

Su questa linea si inserisce l’interrogazione parlamentare presentata lo scorso 4 maggio 2022 dagli onorevoliCarnevali, Lorenzin, De Filippo, Rizzo Nervo, Pini, Ianaro e Lepri che hanno chiesto al Ministero della Salute “quali iniziative il Ministro interrogato intenda porre in essere per dare completa esecuzione al regolamento (UE) 536/2014 sulla sperimentazione clinica con l'emanazione dei decreti attuativi mancanti della legge n. 3 del 2018.”

Di seguito il testo completo:

Al Ministro della salute. — Per sapere – premesso che:

il 31 gennaio 2022 è diventato operativo il nuovo Sistema informativo per le sperimentazioni clinico (Ctis) previsto dal regolamento (UE) 536/2014 che disciplina i trial sui medicinali;

al fine di realizzare il necessario coordinamento normativo con il regolamento 536/2014, la legge n. 3 del 2018 ha conferito la delega al Governo ad adottare uno o più decreti legislativi per il riassetto e la riforma delle disposizioni vigenti in materia di sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano ma ancora oggi la legge è in parte inattuata a causa dell'emanazione solo di alcuni dei relativi decreti attuativi;

un «ecosistema normativo» favorevole allo sviluppo degli studi clinici determinerebbe importanti risparmi per il bilancio del Servizio sanitario nazionale: secondo i dati forniti da Fondazione The Bridge in uno studio sul valore della sperimentazione clinica, per ogni 1.000 euro investiti dalle aziende farmaceutiche nei trial clinici, Il Ssn risparmierebbe 2.200 euro per il minore uso di farmaci, con un vantaggio economico complessivo che supererebbe i 700 milioni di euro l'anno;

con tale vantaggio economico si comprende come avere i farmaci del futuro significhi ottenere anche fondi economici potenzialmente utilizzabili per nuove risorse all'interno delle strutture sanitarie e non solo;

come ricorda la ConFederazione degli oncologi, cardiologi ed ematologi la diminuzione dei trial clinici determina la riduzione del numero di pazienti che avranno l'opportunità di entrare in uno studio con trattamenti innovativi, un ostacolo alla crescita professionale dei ricercatori e minori investimenti da parte delle aziende farmaceutiche e produttrici di dispositivi medici;

durante il primo anno di validità del regolamento, gli sponsor hanno la facoltà di sottomettere le nuove sperimentazioni seguendo gli standard precedenti o quelli aggiornati, ma dal 31 gennaio 2023 tutte le sperimentazioni dovranno essere sottomesse sulla base dei nuovi standard;

trovandosi l'Italia in ritardo c'è il rischio che gli studi vengano condotti in altri Paesi europei, con una perdita di investimenti che secondo le stime dell'Altems dell'Università Cattolica di Roma si aggira tra i 75,5 e i 93,6 milioni di euro, pari al contributo dato dalle imprese al centri clinici attraverso la fornitura gratuita dei farmaci ai pazienti coinvolti e la copertura dei costi connessi ai trial –:

quali iniziative il Ministro interrogato intenda porre in essere per dare completa esecuzione al regolamento (UE) 536/2014 sulla sperimentazione clinica con l'emanazione dei decreti attuativi mancanti della legge n. 3 del 2018.
(5-08027)

La risposta del Ministero della Salute

La risposta del Ministero ripercorre gli atti fin qui intrapresi per l’applicazione della 536/2014, quindi i decreti attuativi finora approvati, quali:

• decreto del Ministero della salute 30 novembre 2021 sugli studi clinici no profit e gli studi osservazionali, che ha abrogato il decreto del ministero della salute 17 dicembre 2004, recante «Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi, ai sensi dell'articolo 1, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52» GU Serie Generale n. 42 del 19 febbraio 2022; (di cui abbiamo parlato qui) 
• decreto del Ministero della salute 31 dicembre 2021 recante «Misure di adeguamento dell'idoneità delle strutture presso cui viene condotta la sperimentazione clinica alle disposizioni del regolamento (UE) n. 536/2014» GU Serie Generale n. 71 del 25 marzo 2022;
• decreto Ministero della salute 1° febbraio 2022 recante «Individuazione dei comitati etici a valenza nazionale», GU Serie Generale n. 63 del 16 marzo 2022. (Di cui abbiamo parlato qui)

Nonostante ciò, rimane ancora lunga la lista di temi che attendono un’adeguamento normativo in linea con il regolamento 536/2014 e che sono tuttora in corso di approvazione, anche se non è specificato a quale stadio di sviluppo:

• il decreto ministeriale sulla tariffa unica, a carico del promotore della sperimentazione con cui, tra l'altro, saranno definiti l'importo del gettone di presenza e l'eventuale rimborso delle spese di viaggio per la partecipazione alle riunioni dei comitati etici territoriali e dei componenti del Centro di coordinamento di cui al decreto del Ministro della salute 27 maggio 2021;
• il decreto che apporta modifiche correttive e integrative al decreto del Ministro della salute 8 febbraio 2013, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 96 del 24 aprile 2013;
• il decreto ministeriale sull'individuazione e il riordino dei Comitati etici territoriali;
• decreto ministeriale per la regolamentazione della fase transitoria fino alla completa attuazione del citato regolamento (UE) n. 536/2014, in relazione alle attività di valutazione e alle modalità di interazione tra il Centro di coordinamento, i comitati etici territoriali e l'AIFA.

Pur rimanendo evidente il ritardo nella gestione di questa transizione normativa bisogna anche sottolineare come l’attuazione della "Proposta operativa di gestione temporanea delle sperimentazioni secondo regolamento 536/2014 nelle more della piena attuazione dei dm di riordino dei CE e tariffa unica», pubblicata sul portale AIFA lo scorso 31 gennaio 2022, abbia consentito di registrare alcuni studi multinazionali sul portale europeo CTIS.

ATTO CAMERA

INTERROGAZIONE A RISPOSTA IMMEDIATA IN COMMISSIONE 5/08027

Ci siamo. Manca ormai solo una settimana all’applicazione effettiva del nuovo Regolamento Europeo sulla sperimentazione clinica (anche noto come 536/2014). Dalle ore 9 del prossimo 31 gennaio infatti il portale europeo centralizzato sarà online e accessibile a tutti, sia professionisti della ricerca che il pubblico generico. Il CTIS, acronimo di Clinical Trial Information System, sarà lo snodo centrale di questa rivoluzione della ricerca clinica europea un “punto di accesso unico per gli sponsor e le autorità di regolamentazione per la presentazione e la valutazione dei dati delle sperimentazioni cliniche", ha spiegato oggi il direttore esecutivo dell'EMA, Emer Cooke(nella foto).

Questa modalità rappresenta una svolta per la ricerca clinica in Europa ed è la rappresentazione di una transizione operativa iniziata nel lontano 2014, con l’approvazione del già citato regolamento. Il cambio più importante è dal punto di vista procedurale, infatti i promotori delle sperimentazioni cliniche"potranno richiedere l'approvazione normativa per eseguire sperimentazioni cliniche in un massimo di 30 Paesi EU/Spazio economico europeo tramite un'unica domanda. E questo accelererà l'accesso dei pazienti a farmaci nuovi e innovativi", ha fatto notare Karl Broich, in rappresentanza dei responsabili delle agenzie del farmaco nazionali dell'area.

Un’unica domanda per tutta Europa, uno scenario quasi idilliaco per chi, fino ad oggi, ha dovuto fare i conti con le diverse procedure richieste dalle specifiche normative locali di ogni stato membro. I potenziali vantaggi sono incredibili, su tutti: processi veloci e semplificati con tempistiche definite e certe.

Quello che può sembrare un miglioramento esclusivamente procedurale riflette un potenziale enorme per l’avanzamento delle conoscenze scientifiche in ambito biomedico. 

"Il sistema faciliterà le collaborazioni e un ampio scambio di dati tra i vari attori, così da aumentare la nostra conoscenza sui nuovi trattamenti medici e di questo beneficeranno sia la ricerca che la salute pubblica. Sarà anche più facile condurre ampi studi multinazionali per affrontare questioni sanitarie chiave, come il cancro. Abbiamo bisogno di trial robusti per assicurare solidi risultati statisticamente validi che aumentino l'efficacia della ricerca clinica in Europa nel portare farmaci migliori ai pazienti" ha sottolineato Cooke evidenziando come “le chiavi per il futuro sono trasparenza e lavoro collettivo”.

La volontà dell’Europa di diventare un punto di riferimento per la ricerca clinica a livello mondiale si manifesta anche con la recente pubblicazione del programma ACT EU (Accelerating Clinical Trials in EU) in cui sono state definite dieci azioni prioritarie da intraprendere per il biennio 2022-23. "E' cruciale per questo lavoro, per rafforzare l'ambiente dei clinical trial in Europa, è un'enorme opportunità di mettere il pacchetto Europa sulla mappa come un ambiente di ricerca "unico", leader a livello mondiale" commenta Cooke.

Il prossimo lunedì sarà, quindi, una data storica ma solo l’inizio di una lunga fase di transizione, inevitabile nel caso di un sistema così complesso "Un aspetto che viene sottovalutato è la complessità di combinare tutti gli approcci nazionali esistenti ed essere sicuri che ci sia una coerenza nell'approccio unico che useremo” precisa Cooke "La transizione al nuovo sistema sarà graduale. Dal 31 gennaio 2022 gli sponsor potranno già decidere di utilizzare CTIS per le domande di clinical trial in UE, ma non saranno obbligati a farlo”. Infatti le domande per gli studi clinici presentate al di fuori del nuovo sistema fino al 31 gennaio 2023 saranno esaminate e valutate secondo la vecchia procedura (quella attualmente attiva). Quindi, dal 1 Febbraio 2023 tutte le domande dovranno passare per il CTIS ed entro il 31 gennaio 2025 tutte le sperimentazioni ancora in corso dovranno in ogni caso essere trasferite sul CTIS e disciplinate dal nuovo regolamento.

In tutto ciò la posizione italiana rimane comunque discutibile poichè in forte ritardo rispetto alle attività già svolte dagli altri stati membri. Nonostante la disponibilità di questo periodo di adattamento al nuovo sistema, paesi come Spagna, Francia, Germania, ecc. hanno già da anni adeguato il proprio sistema normativo nazionale per essere immediatamente operativi alla partenza. In Italia invece affrontiamo un ritardo enorme e, come abbiamo già discusso in questo articolo, non avremo la possibilità, neanche volendo, di utilizzare le nuove modalità di gestione unificata della ricerca. In attesa quindi che il governo recepisca i dettami del regolamento 536/2014 e ne definisca le specifiche modalità operative attraverso la pubblicazione dei decreti attuativi, c’è da chiedersi quanti danni alla ricerca clinica italiana apporterà questo ritardo e in che modo potremo beneficiare di una nuova era di collaborazione europea senza avere la possibilità di parteciparvi? 

È una domanda fondamentale, sopratutto dal punto di vista dei pazienti che spesso non hanno a disposizione i tempi che la politica si assegna.

EMA ha aperto una nuova selezione per accedere all'ambiente di addestramento della nuova piattaforma Clinical Trial Information System (CTIS)

Il Clinical Trial Information System (CTIS) è il nuovo portale unico europeo dedicato alla gestione della ricerca clinica comunitaria ed è attivo dallo scorso 31 gennaio 2022, giorno in cui è diventato pienamente applicabile il relativo Regolamento Europeo. 

L'accesso al CTIS è duplice: pubblico e riservato.

• Nella sezione pubblica, per chiunque è possibile consultare le informazioni sugli studi clinici registrati sul portale.
• Nella sezione riservata invece l'accesso è garantito a tutti i professionisti qualificati che operano per conto di un promotore della ricerca.

Per questi ultimi è stato quindi aperta una sezione di addestramento, una cosidetta sandbox, che consente agli utenti di acquisire familiarità con tutte le funzionalità del CTIS in un ambiente sicuro, senza alcuna preoccupazione legata ad eventuali errori.

L'accesso a questo ambiente di test viene però fornito da EMA sulla base di una valutazione effettuata sui requisiti professionali dei richiedenti che devono essere referenti diretti di un promotore di studi clinici che abbia la necessità di utilizzare il CTIS per assicurare lo svolgimento degli stessi.

Per entrare a far parte di questo processo di valutazione di EMA è necessario compilare, entro il 25 settembre, la survey che si trova a questo indirizzo. 

Le altre risorse per la formazione CTIS

Oltre alla sandbox ricordiamo che sono disponibili:

Un programma modulare di formazione

Un manuale di riferimento per i promotori

e ulteriori documenti utili

Utilizzare il CTIS (Clinical Trial Information System): equilibrio tra il Regolamento 536/2014 e il Regolamento 679/2016 (GDPR).

20 Dicembre 2022, ore 10-17

CORSO IN MODALITÀ IBRIDA:
In presenza: Roma, via Casilina 5 – 00182
Online: Piattaforma Microsoft Teams

Per informazioni https://www.gimema.it/its-ctis-time-corso-clinical-trial-information-system/

Lo scorso 7 febbraio, insieme ai decreti dedicati alla riforma dei comitati etici e alla tariffa unica, è stato pubblicato anche il tanto atteso decreto di regolamentazione della fase transitoria (DM 27 gennaio 2023).

Tanto atteso quanto complesso ad analizzarsi. Del resto era quantomeno prevedibile che una transizione alla base di un totale cambio di visione e mentalità nel concepire la ricerca (da una dimensione nazionale ad Europea, da una gestione a livello di singolo centro ad una omogeneità su tutto il territorio) portasse con sé confusione e una prima fase molto più vicina ad un attacco di panino che ad una gestione programmatica del lavoro. 

L’intento alla base è sicuramente nobile: applicare le semplificazioni portate dal Regolamento 536/2014 – primo tra tutti un parere unico a valenza nazionale – anche agli studi sottomessi secondo Direttiva 2001/20/CE. 

Solo che tra il dire ed il fare c’è di mezzo il mare; un mare di procedure portate avanti nel tempo in maniera non totalmente corretta e quantomeno un lago di prese di posizione rispetto al “si è sempre fatto cosi”.  

IL DECRETO DEL 22 GENNAIO 2023

Ma cosa prevede, di fatto, il decreto entrato in vigore il 22 febbraio 23 e rivolto a regolamentare la gestione delle sperimentazioni cliniche presentate tramite OssC ai sensi della Direttiva 2001/20/CE?

Il testo contempla due differenti modalità di rilascio parere, a seconda che le richieste di valutazione siano state sottomesse prima o dopo l’entrata in vigore del decreto. 

Transizione “soft” per domande di autorizzazione  ed emendamenti sostanziali la cui procedura di valutazione risulti già avviata  prima del 22 febbraio e sia già stato rilasciato il parere favorevole da parte del  comitato  etico  coordinatore (Parere Unico):  tale parere risulta valido per tutti i centri coinvolti in assenza di un formale diniego di tale parere, da parte dei comitati etici satellite, nei 30 giorni successivi. Nel caso, invece, i tempi di valutazione da parte dei comitati satellite siano già scaduti, ad essi verranno concessi ulteriori 15 giorni (deadline 9 marzo 2023) per caricare il parere in osservatorio, dopo si applica il silenzio assenso. 

Nel caso, invece, di richieste di emendamento presentate dopo il 22 febbraio, la procedura prevede il coinvolgimento di un solo comitato etico, che si configurerà con il comitato etico coordinatore fino al prossimo 6 giugno (data in cui dovrebbero concludersi le nomine dei componenti dei 40 comitati etici territoriali, CET), successivamente con un CET o con uno dei comitati etici nazionali (CEN) a seconda degli ambiti di competenza. L’iter di valutazione seguirà la “filosofia” del Regolamento 536/2014: AIFA valuterà tutti gli aspetti ricompresi nella parte I, i CEN/CET (e prima di loro il CE coordinatore) analizzeranno il protocollo e tutti gli aspetti (es consensi informati) ricompresi nella parte II. CEN e CET, inoltre, saranno destinatari esclusivi di emendamenti notificati e di emendamenti centro specifici (es cambio PI, aggiunta centri).

La documentazione (modello di domanda, documentazione del paziente e sinossi obbligatoriamente in italiano, altri documenti in inglese) continueranno ad essere caricati in Osservatorio, con l’obbligo da parte dei centri/comitati etici – finalmente lo dice la legge! – di dismettere eventuali portali aggiuntivi. La tariffa da versare, in caso di studi profit, sarà unica, in accordo a quanto stabilito dal decreto tariffa unica (DM 30 gennaio 2023). AIFA e CET/CEN/CE coordinatore avranno a disposizione 35 giorni per la valutazione. In caso di richieste aggiuntive, il promotore avrà a disposizione 15 giorni per la risposta nel caso le obiezioni provengano dal CE, 30 nel caso provengano da AIFA. Se tale tempistica non viene rispettata, la domanda è da considerarsi decaduta. 

La decisione dovrà essere caricata in osservatorio dal comitato entro massimo 3 giorni; per AIFA può considerarsi il silenzio assenso a meno che non si tratti di terapia genica, cellulare somatica o OGM.

Ai promotori, inoltre, viene chiesto di rendere disponibile al CE “unico” (sempre a mezzo OsSC) l’ultima versione di eventuale documentazione centro specifica precedentemente approvata. 

Tutto semplice? Non cosi tanto visto che AIFA ha provveduto a pubblicare una nota di chiarimenti ed un documento di Q&A.

Si pongono, poi, numerosi problemi legati a “bad practices” passate:

• I comitati satellite avrebbero dovuto, per emendamenti sottomessi prima del 22 febbraio, semplicemente approvare o rifiutare il parere unico. Se invece hanno scelto – procedura molto di moda – di emettere un parere favorevole con prescizioni? Come si deve comportare il promotore, assecondare o ignorare?
• L’epoca del “mio comitato” ha fatto si che le tempistiche di validazione degli studi spesso non venissero calcolate a norma di legge ma in accordo al completamento delle procedure (accessorie, non previste dalla norma e sicuramente non di pertinenza del CE) sugli eventuali portali aggiuntivi. Di fatto i termini per l’accettazione/rifiuto del parere unico nella stragrande maggioranza dei casi sono già scaduti, benché i CE continuino a fare orecchie da mercante. Anche in tal caso cosa deve fare il promotore?
• Dovremo rinunciare a tutta una serie di peculiarità centro specifiche di documenti, più di forma che di sostanza a dirla tutta. Siamo pronti?
• Non avremo più un contatto diretto con la segreteria scientifica del “mio CE”; questo si tradurrà in una necessità ancor maggiore, presso i centri, di professionalità che affianchino l’attività del clinico, specialmente di quelli che vogliono promuovere degli studi. Dove sono queste figure fantasma?

Abbiamo chiesto a gran voce i decreti attuativi, ora li abbiamo. Serve, da parte di tutti, una cosa ancor più importante: la buona condotta.

A quasi un mese dall’entrata in vigore del nuovo regolamento europeo l’Italia sembra ancora lontana dal recepimento dello stesso e quindi ferma ai blocchi di partenza. Al momento infatti è attiva una modalità provvisoria per la presentazione delle domande ma sembra essere ancora lontana la risoluzione di uno dei più importanti nodi da risolvere per la piena aderenza alla normativa europea: la riorganizzazione dei Comitati Etici.

Numerosi sono i decreti attuativi attesi e solo pochi giorni fa ne è stato pubblicato uno in Gazzetta Ufficialeche riguarda gli studi osservazionali e gli studi non profit.

Nel frattempo la ricerca va avanti, l'agenzia Europea del farmaco EMA segnala come in questi primi 15 giorni di attivazione del portale unico europeo per la ricerca clinica (CTIS) oltre 2400 utenti professionali si siano già accreditati, 116 applicazioni siano in corso di sviluppo e 3 siano completate e inviate. 

Da questo scenario invece l’Italia rimane fuori e questo riporta un danno enorme per la ricerca e non solo. Un’analisi di Farmindustria che ha effettuato un’indagine interna su 34 aziende associate, evidenzia come 86 studi clinici potrebbero essere persi a causa dell’impossibilità di rimanere allo stesso passo degli altri paesi europei. Oltre al danno per la ricerca questo riflette un enorme danno economico, che il Laboratorio sul Management delle Sperimentazioni Cliniche di Altems (Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari – Università Cattolica di Roma) stima essere compreso tra i 75,5 e i 93,6 milioni di euro.

Nonostante queste indicazioni è comunque doveroso sottolineare come il prezzo più importante lo paghino i pazienti, che non solo non saranno in grado di partecipare a sperimentazioni cliniche e accedere a farmaci e terapie innovative ma non potranno neanche usufruire della più avanzata assistenza sanitaria che una ricerca clinica offre, per sua natura intrinseca.