Per queste rare patologie che causano una crescita sproporzionata dei tessuti è in corso un trial in 20 Centri, fra cui due in Italia: il Bambino Gesù e il Policlinico Gemelli di Roma.
Roma – Tanti nomi, diverse caratteristiche cliniche, ma un'unica causa – mutazioni somatiche nel gene PIK3CA – e un effetto comune, l'iperaccrescimento, ovvero una crescita sproporzionata di una o più parti del corpo. Patologie rare alle quali oggi ci si riferisce con l'acronimo PROS, e che in precedenza si pensava fossero a sé stanti, come la macrodattilia, le sindromi M-CM, Cloves, Klippel-Trenaunay e altre ancora.
Per queste malattie, e per la rarissima sindrome di Proteus, è in corso una sperimentazione che coinvolge circa 20 Centri nel mondo, fra i quali due in Italia. La dr.ssa Paola Sabrina Buonuomo, dell'U.O. Malattie Rare e Genetica Medica dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, già un anno fa ci aveva parlato di questo trial clinico, e ora ci aggiorna sulle ultime novità, che sembrano promettenti.
Dottoressa Buonuomo, può fare una breve panoramica sulle sindromi PROS?
“L’acronimo PROS viene utilizzato per raggruppare una serie di patologie rare e ultrarare accomunate da mutazioni genetiche somatiche che interessano un identico meccanismo cellulare di iperaccrescimento (PIK3-related Overgrowth syndromes). In pratica, questo si traduce dal punto di vista clinico in quadri molto diversi tra loro, in cui distretti corporei differenti (generalmente arti, ma anche torace, addome e volto) possono presentare crescita asimmetrica, in associazione o meno con altre anomalie, come malformazioni vascolari o alterazioni degli organi interni”.
Quali sono gli aggiornamenti riguardo la sperimentazione del farmaco miransertib per queste patologie?
“Nel 2017 è partito uno studio di Fase I-II su una molecola piuttosto promettente (miransertib, prodotta dalla biotech statunitense ArQule) con un bersaglio terapeutico specifico, coinvolto nel meccanismo di replicazione cellulare. Al trial, coordinato dal nostro Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, partecipano anche il Policlinico A. Gemelli di Roma e il Boston Children's Hospital. I risultati preliminari sono stati così incoraggianti che nell'ottobre scorso lo studio è stato esteso, coinvolgendo un numero maggiore di Centri e di pazienti, ed avrà carattere registrativo: in pratica, come ha annunciato l'azienda, i dati raccolti saranno utilizzati per presentare alle autorità di regolamentazione dei farmaci (la FDA negli Stati Uniti e l'EMA in Europa) una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio”.
Come è stato progettato lo studio e quanti pazienti dovranno essere arruolati?
“Il trial si chiama MOSAIC, anche questo un acronimo (Miransertib in Overgrowth Syndrome in Adults and Children) in effetti molto efficace nel rendere l’idea del progetto: come tanti tasselli colorati di un mosaico, diversi Centri si aggiungeranno a quelli già coinvolti nella sperimentazione (i primi ad aggiungersi sono stati il Cincinnati Children’s Hospital, il Baylor College of Medicine di Houston e l'Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital di Chicago). Tutti i Centri, compreso il nostro ospedale, hanno offerto la piena disponibilità ad accogliere pazienti provenienti da altri Stati in cui la sperimentazione non è in corso. È stato ipotizzato l’arruolamento di 30-35 pazienti divisi in diverse coorti, cioè gruppi omogenei, per meglio chiarire gli effetti del farmaco sia in termini di sicurezza che di efficacia. I pazienti già coinvolti nello studio proseguiranno il trattamento in questa sperimentazione”.
Qual è il meccanismo d'azione di miransertib e quali risultati ha ottenuto finora, nelle passate fasi di sperimentazione?
“Miransertib (ARQ 092) è un farmaco orale che si assume in capsule due volte al giorno; i bambini che non sono in grado di deglutire la capsula possono assumerlo disciolto. Agisce bloccando selettivamente la proliferazione delle cellule coinvolte dalla mutazione genetica, perché si lega ad una molecola chiave del processo (inibitore di AKT). Questo meccanismo, identificato in vitro, cioè in laboratorio, si è confermato in vivo, cioè nella sperimentazione sui pazienti arruolati. I dati dello studio sono ancora blindati e quindi non possiamo divulgarli, ma il fatto di aver proseguito ed anzi esteso l’arruolamento è certamente un segnale positivo”.
Come si svolgerà questo trial di Fase II e quando si potranno avere i primi risultati?
“Come per tutti gli studi sperimentali, sono previsti controlli clinici, di laboratorio e strumentali che possano fornire quanti più dati possibili circa la sicurezza e l’efficacia di questo farmaco. La durata dell’arruolamento dipenderà dal raggiungimento del numero di pazienti stabilito, ma con ogni probabilità lo studio proseguirà almeno per i prossimi due anni, e dopo di allora probabilmente ci saranno dati sufficienti per trarre delle conclusioni”.
Quale messaggio possiamo inviare ai pazienti, in questa fase della sperimentazione?
“In questo momento storico l’interesse della ricerca in quest'area è molto alto, e nonostante ci sia ancora tanta strada da percorrere, è stato tracciato un percorso che lascia intravedere un traguardo”.
Per i pazienti affetti da queste patologie è attiva l'Associazione Italiana Macrodattilia e PROS (AIMP Onlus).
Per approfondire è possibile leggere le interviste di O.Ma.R. alla dr.ssa Paola Sabrina Buonuomo (dicembre 2018) e al dr. Andrea Bartuli (novembre 2017).