Da Torino a Catania sono 6 i centri disponibili per i pazienti al IV Stadio o recidivanti

Per le persone affetta da un Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B o malattia recidivante, è ora possibile partecipare ad uno studio clinico con combinazioni di farmaci biologici.

Dal Nord al Sud d’Italia sono infatti 6 le strutture ospedaliere che hanno attivato lo studio denominato “A Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)” e che prevede la partecipazione di 520 persone coinvolte in tutto il mondo, con 113 centri clinici complessivamente a disposizione.

Lo scopo dello studio è capire se un utilizzo combinato dei due farmaci biologici, Nivolumab più Relatlimab, aggiunti alla chemioterapia standard a base di platino, possa dar luogo ad una maggiore risposta delle cellule T e se questo possa portare ad una maggiore sopravvivenza libera da malattia.

IL TRATTAMENTO: IN COSA CONSISTE?

Questo studio clinico di fase II è di tipo randomizzato e a triplo cieco. La randomizzazione  è una tecnica che permette ai partecipanti di avere la stessa probabilità di essere assegnati al braccio sperimentale o a quello di controllo, inoltre lo studio è a triplo cieco, ragion per cui nessuno tra paziente, somministratore della terapia e ricercatore osservatore è a conoscenza del trattamento ricevuto, somministrato e valutato. La modalità triplo cieco risulta essere il metodo migliore per ottenere risultati il più veritieri possibili e meno falsati da altri effetti confondenti.

Il trattamento antitumorale con farmaci chemioterapici in doppietta per via endovenosa attualmente rappresenta la principale scelta terapeutica per il NSCLC in stadio IV.

L’utilizzo in combinazione dei due farmaci immunoterapici Nivolumab (anti-PD-1) e Relatlimab (anti-LAG-3) potrebbe determinare un aumento dell'attivazione delle cellule T rispetto all'attività di uno dei due anticorpi da solo, ed è questo che la sperimentazione cercherà di verificare.

I GRUPPI SPERIMENTALI

Il protocollo terapeutico prevede due gruppi sperimentali e due fasi di trattamento.

Nella FASE 1

Il Gruppo Sperimentale A,viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 1 con la doppietta chemioterapica a standard base di platino (PDCT).

Il trattamento chemioterapico standard si basa su una doppietta (due farmaci), composta da sali di platino (cisplatino o carboplatino), a cui si associa un secondo farmaco, scelto tra  pemetrexed,  paclitaxel o nab-paclitaxel. Sono terapie che si somministrano in vena.

Il Gruppo Sperimentale B, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 con la doppietta chemioterapica a base di platino (PDCT) come sopra.

Nella FASE 2

Il Gruppo Sperimentale C, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 o 1 (scelta in base all’andamento della prima fase) con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra descritta.

Il Gruppo di Controllo, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Placebo con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra riportata.

ECCO CHI PUÒ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere svolto nel modo migliore, i partecipanti devono possedere dei requisiti adatti al trattamento terapeutico, ragion per cui, anche con l’aiuto del medico curante, i pazienti devono essere valutati idonei secondo dei parametri definiti dagli addetti ai lavori “criteri di inclusione ed esclusione”. In questo studio sperimentale possono partecipare le persone con:

Criteri di Inclusione

- Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B (come definito dall’8° congresso dell’Associazione internazionale per lo studio della classificazione del carcinoma polmonare) o malattia recidivante in seguito a terapia multimodale per malattia localmente avanzata

- Valutazione generale delle condizioni di salute del paziente secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 confermata prima della randomizzazione: paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

- Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risorse di risonanza magnetica (RM) in base ai criteri di valutazione della risposta nel tumore solido nella versione 1.1 (RECIST 1.1)

- Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico (compreso gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e gli inibitori della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) somministrati come terapia primaria per malattia in stadio avanzato o metastatica)

Criteri di esclusione

- Persone con EGFR, di ALK, di ROS-1 o mutazioni note del proto-oncogene B del fibrosarcoma rapidamente accelerato (BRAF V600E) sensibili alla terapia mirata disponibile

- Persone con metastasi del Sistema Nervoso Centrale non trattate

- Persone con metastasi leptomeningee (meningite carcinomatosa)

- Persone con tumore maligno concomitante che richiede trattamento o anamnesi di precedente tumore maligno attivo entro 2 anni prima della partecipazione (ovvero, i partecipanti con anamnesi di pregressa neoplasia maligna sono idonei se il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il partecipante non presenta evidenza di malattia)

- Chi è stato sottoposto ad un precedente trattamento con farmaci anti PD-1, anti – PD-L1, anti PD-L2, o anticorpi monoclonali anti CTLA-4 o altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint.

GLI OBIETTIVI DELLA RICERCA

Le misurazioni degli obiettivi degli studi clinici sono definite come primarie e secondarie

Valutazione Primarie

Nella Fase 1: Valutazione degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) che portano all'interruzione entro 12 settimane dalla prima dose [Lasso di Tempo: fino a 10 mesi, dalla prima dose del primo partecipante].

Nella Fase 2: Valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 mediante revisione clinica indipendente in cieco (BICR) [Lasso di Tempo: 10 mesi dopo la randomizzazione, fino a 21 mesi]

Valutazioni secondarie

Nella Fase 1:

• Incidenza di Eventi avversi correlati al trattamento che portano all'interruzione [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]

Nella Fase 2

• PFS secondo RECIST v1.1 di BICR in sottogruppi di biomarcatori [Tempo: Fino alla progressione, fino a 21 mesi]
• Tasso di risposta globale (ORR) per RECIST v1.1 di BICR [Tempo: fino a 21 mesi)
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 21 mesi]

DOVE PARTECIPARE: LE STRUTTURE OSPEDALIERE IN ITALIA

ROMA
Istituto Nazionale Tumori Regina Elena

00144, Via Elio Chianesi, 53 telefono: 06 52661

SIENA
Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori

Viale Mario Bracci 16
53100, telefono: 349 058 2533

GENOVA
Ospedale Villa Scassi

Corso Onofrio Scassi, Genova Sampierdarena, 16149

CATANIA
Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico "G.Rodolico - San Marco"

U.O.C. Oncologia Medica , Via Santa Sofia, 78
95123  Telefono: 095 378 1977

MILANO
IEO - Istituto Europeo di Oncologia

Divisione di Oncologia Toracica, Via Ripamonti 435
20141 telefono: 02 574891

CANDIOLO(TO)
Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro

Strada Provinciale, 142 -KM 3.95
10060  Telefono: 011 993 3111

ULTERIORI SPECIFICHE

Il titolo ufficiale dello studio è: A Phase 2 Randomized Double-blind Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT04623775.html#trialSites 

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com 

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT04623775. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2020-004026-31 (Numero EudraCT ); U1111-1256-8115 (Identificatore di registro: WHO); CA224-104 (codice aziendale).

Lo studio prevede come data di fine il 23 settembre 2024.

Presentati allo scorso Congresso ASCO i risultati dello studio Destiny-Breast04, destinato a rappresentare una svolta nella lotta a questo tumore

Nel corso della vita, una donna su otto rischia di ammalarsi di tumore alla mammella. Secondo le statistiche AIRTUM, questa neoplasia in Italia occupa il primo posto nella classifica dei tumori più diffusi in tutte le fasce d’età, a conferma di quanto rappresenti un’urgenza sanitaria a cui è necessario rispondere sia con diagnosi celeri - e in questo giocano un ruolo centrale i grandi programmi di screening oncologico - sia con nuove efficaci soluzioni terapeutiche. Nel secondo caso a suscitare entusiasmo nella comunità degli oncologi sono stati i risultati di uno studio clinico presentati all’ultimo al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati sull’autorevole rivista The New England Journal of Medicine.

Perno della pubblicazione si è rivelato trastuzumab deruxtecan, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato anti-HER2 coniugato con un farmaco con attività anti-neoplastica. Nato da una collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca, questo anticorpo farmaco-coniugato ha già ricevuto il via libera dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento delle donne adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non asportabile chirurgicamente o metastatico, già trattate con un regime di farmaci anti-HER2 e che abbiano sviluppato una recidiva nell’arco di sei mesi dal completamento della terapia; i risultati dello studio clinico di Fase III Destiny-Breast03 si sono rivelati fondamentali per questa decisione e i dati diffusi all’ASCO ne supportano l’efficacia anche nelle pazienti con tumore mammario non resecabile e/o metastatico HER2Low. Ma cosa significa la dicitura HER2Low?

Il SIGNIFICATO DI HER2Low

Gli anticorpi monoclonali hanno radicalmente cambiato l’approccio terapeutico al tumore alla mammella dal momento che consentono di colpire in maniera fortemente specifica certe proteine espresse sulla superficie delle cellule tumorali: nel caso del tumore mammario una di queste proteine è HER2, che contribuisce alla crescita del tumore. L’arrivo sul mercato di trastuzumab ha significato moltissimo per le pazienti affette da un tumore esprimente HER2 dato che risulta in grado di legarsi a questa proteina e inibire così la moltiplicazione delle cellule tumorali.

Purtroppo, solo un tumore alla mammella su quattro esprime HER2 mentre la gran parte di quelli in fase metastatica risulta HER2-negativo (HER2-): di questi circa il 60% esprime bassi livelli di HER2 - da qui la dicitura HER2Low. Come si può leggere in un articolo pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology, la definizione di cancro alla mammella HER2Low comprende un ampio ed eterogeneo insieme di tumori e dipende dalla tecnica usata per determinare l’espressione di HER2: esiste un test di immunoistochimica (IHC) per la misurazione della quantità di HER2 sulla superficie delle cellule tumorali, e un test di ibridazione in situ (ISH) per il conteggio delle copie del gene HER2 all’interno delle cellule tumorali. Purtroppo, le opzioni terapeutiche per le pazienti con un tumore alla mammella metastatico HER2Low erano piuttosto limitate. Almeno sino alla pubblicazione dei risultati su trastuzumab deruxtecan.

LO STUDIO DESTINY-Breast04

Infatti, lo studio di fase III DESTINY-Breast04 si configura come un trial multicentrico, randomizzato, condotto in aperto su 557 pazienti affette da tumore alla mammella HER2Low (IHC 1+ o 2+ / ISH-) precedentemente trattate con chemioterapia in un contesto di metastasi. L’obiettivo primario dello studio è stato valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) nel gruppo di pazienti positive per i recettori ormonali (HR+, Hormone Receptor positive).

Gli endpoint secondari dello studio consistevano nella valutazione della PFS e della sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) nella popolazione HR+ e in tutta la popolazione oggetto di studio. Altri elementi di valutazione sono stati la risposta oggettiva, la durata della risposta e, naturalmente, i potenziali eventi avversi legati alla terapia.

Alle pazienti candidate ad entrare nello studio (che già avevano ricevuto una mediana di tre trattamenti chemioterapici) trastuzumab deruxtecan è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 5,4 mg per Kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane. Il follow-up complessivo dello studio è stato di 18,4 mesi. Nel gruppo di pazienti HR+ la PFS è risultata di 10,1 mesi per le donne trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a quella di 5,4 mesi del gruppo trattato con la chemioterapia. Nel complesso la PFS era di 9,9 mesi nel totale delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a quella di 5,1 mesi di quelle trattate con chemioterapia.

La sopravvivenza globale nel gruppo di pazienti HR+ è stata di 23,9 mesi per le donne trattate con trastuzumab deruxtecan, mentre in quelle trattate con chemioterapia si è assestata a 17,5 mesi. Un risultato simile è stato osservato nell’analisi complessiva dei dati su tutta la popolazione (OS di 23,4 mesi nel gruppo trattato con trastuzumab deruxtecan vs. 16,8 mesi in quello con chemioterapia). Il 52,3% delle pazienti che ha ricevuto trastuzumab deruxtecan ha prodotto una risposta significativa rispetto al 16,3% del gruppi di controllo.

Infine, la somministrazione di trastuzumab deruxtecan non ha prodotto eventi avversi particolarmente significativi: tra le pazienti sono state segnalate soprattutto nausea, stanchezza e perdita di capelli mentre gli eventi avversi di grado 3 comprendevano un calo dei globuli bianchi e rossi e stanchezza. Nel complesso, dunque, il profilo di sicurezza del farmaco è apparso più che solido e in linea con i dati già noti.

LE PROSPETTIVE FUTURE

Se si considera che in un anno in Italia sono circa 55 mila le donne a ricevere una diagnosi di tumore alla mammella ci si rende immediatamente conto di quanto sia importante disporre di solidi percorsi terapeutici. Fino a questo momento la positività o meno a HER2 è stata un criterio sostanziale per decidere il tipo di trattamento e anche per definire la prognosi del tumore. L’avvento degli anticorpi monoclonali ha migliorato sensibilmente la situazione di molte donne e ora questo nuovo passo avanti concesso dagli anticorpi-farmaco coniugati si sta rivelando una pietra miliare per l’oncologia della mammella;

Il rischio di progressione della malattia si riduce quasi della metà e quello di morte si abbassa di oltre un terzo grazie al trattamento con trastuzumab deruxtecan indipendentemente dalla positività ai recettori ormonali.

Già questo è sufficiente a fare di questo farmaco un nuovo protagonista dell’inarrestabile battaglia al cancro alla mammella.