• Dopo il parere positivodell’EMA (European Medicines Agency) a inizio 2022 la Commissione Europea ha autorizzato l’uso di sotorasib, il primo farmaco antitumorale diretto contro la proteina K-Ras che fino ad allora era considerata undruggable ovvero impossibile da colpire con i farmaci in commercio. Sebbene i risultati ottenuti dal suo impiego non siano ottimali, sotorasib ha sovvertito l’idea che K-Ras fosse inattaccabile e ha rinnovato l’entusiasmo nella ricerca di molecole efficaci contro di essa.

    La proteina K-Ras, codificata dal gene omonimo, è mutata in circa il 25% dei tumori maligni ed è particolarmente prevalente nei tumori a elevata mortalità come quelli del pancreas, del polmone e del colon-retto. Per questo, dalla sua scoperta, è sempre stata un bersaglio terapeutico molto studiato ma, fino all’avvento di sotorasib, nessun farmaco era stato in grado di colpirla direttamente.

    Visti i dati ottenuti dallo studio clinico di fase II CodeBreak 100, a inizio 2022 la Commissione Europea ha assegnato a sotorasib una autorizzazione al commercio condizionata. Significa che il farmaco è stato approvato sulla base di una quantità di dati riguardanti l’efficacia minore rispetto a quella normalmente richiesta poiché, finora, è l’unica opzione terapeutica per i pazienti affetti da tumori con mutazioni di KRAS.

    In particolare, sotorasib è stato approvato per l’uso nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellulecon mutazione G12C della proteina K-Ras, la mutazione prevalente nel tumore al polmone ma non la più frequente in assoluto.

    I risultati ottenuti dagli studi clinici non sono eclatanti ma bisogna tenere in considerazione che i pazienti che entrano in questi studi hanno tumori aggressivi in stadi avanzati e non rispondono ad altre terapie. Solamente il 28% dei pazienti risponde a sotorasib (più del doppio rispetto a quelli che rispondono alla chemioterapia) e, nella maggior parte dei casi, il suo effetto è transiente e i pazienti vanno incontro a ricadute dopo pochi mesi. Inoltre, dopo il trattamento, molti tumori diventano resistenti al farmaco.

    Saranno necessari ulteriori dati sull’efficacia comparata a quella di altri farmaci antitumorali e sul rapporto rischi-benefici prima che la Commissione Europea possa esprimersi sull’autorizzazione al commercio definitiva di sotorasib. Nel frattempo, l’attenzione si sta concentrando anche su nuovi inibitori di K-Ras e su combinazioni volte a ottimizzare gli effetti delle molecole già sviluppate.

    L’unico inibitore di K-Ras in fase III di sperimentazione è adagrasib, il cui meccanismo d’azione è molto simile a quello di sotorasib, anche se secondo dati preclinici sembra avere meno effetti collaterali del suo capostipite se associato a immunoterapia. Sia adagrasib che sotorasib sono diretti contro la mutazione G12C di K-Ras. La proteina K-Ras è implicata nel controllo dei processi di proliferazione cellulare e, se mutata, rimane perennemente in uno stato attivo determinando la crescita delle cellule tumorali. Legandosi alla proteina mutata, invece, i due farmaci inibitori sono in grado di bloccarla in uno stato inattivo e impedirne l’azione.

    Il rinnovato entusiasmo che ha portato l’autorizzazione di sotorasib nella ricerca farmacologica ha diretto l’attenzione dei ricercatori anche verso la più frequente mutazione della proteina K-Ras, la G12D. Rappresenta un bersaglio terapeutico ancora più difficile da attaccare rispetto a G12C e attualmente nessun farmaco è riuscito a raggiungere fasi avanzate della ricerca clinica. 

    Altri rami di ricerca si stanno, invece, concentrando sull’associazione degli inibitori di K-Ras con diversi farmaci inibitori dei checkpoint o sullo sviluppo di farmaci tripli inibitori per bloccare anche le proteine N-Rar e H-Ras che sarebbero in grado di sopperire alle funzioni di K-Ras bloccata dai farmaci come sotorasib.

    L’autorizzazione di sotorasib ha rappresentato, in definitiva, una pietra miliare per la ricerca farmacologica in oncologia. La scoperta che anche una mutazione così frequente e mortale finora considerata inattaccabile sia diventata un bersaglio possibile ha dato speranza ai ricercatori e con ogni probabilità darà nuove speranze terapeutiche anche ai pazienti. 

    Studi clinici sull’uso di sotorasib e adagrasib aperti al coinvolgimento dei pazienti in Italia (dicembre 2022)

    Tumore del polmone a cellule non piccole

    Sarcoma dei tessuti molli

    Tumore avanzato del colon-retto

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