• Un gruppo di ricerca americano, coordinato dal professor Arvind Dasari dell’Università del Texas, ha recentemente pubblicato su JAMA Network Open una revisione sistematica della letteratura scientifica che valuta l’impatto degli studi clinici di fase III sulla sopravvivenza complessiva dei pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto. Lo scopo era quello di analizzare come sono cambiati gli studi clinici di questo tipo nel corso del trentennio 1986-2016, individuare i fattori che sono legati a una maggiore sopravvivenza dei pazienti e suggerire miglioramenti nel disegno degli studi clinici perché siano al passo con i tempi  dell'oncologia di precisione.

    La revisione sistematica

    Una revisione sistematica della letteratura è uno studio di secondo livello che ha lo scopo di analizzare e riassumere, con una metodologia standardizzata e ripetibile, i risultati degli studi di primo livello allo scopo di rispondere a un preciso quesito clinico.

    Il gruppo di ricerca americano ha analizzato 150 studi clinici di fase III finalizzati a valutare l’efficacia di terapie antitumorali sistemiche su pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che hanno avuto luogo negli Stati Uniti tra il 1986 e il 2016.

    Per identificare le caratteristiche di questi studi legate a un aumento significativo (in questo caso considerato maggiore o uguale a 2 mesi) della sopravvivenza complessiva dei pazienti partecipanti, i ricercatori hanno confrontato i dati ottenuti dall’analisi degli studi selezionati, che comprendono 77494 pazienti, con quelli di 67126 pazienti trattati con chemioterapia, ricavati dal database SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) del National Cancer Institute statunitense, che raccoglie i dati di circa il 35% della popolazione americana ed è considerato una buona fonte di informazioni sull'epidemiologia e la sopravvivenza dei malati di cancro.

    In ogni caso questa revisione sistematica presenta dei limiti che devono essere considerati, come l'esclusivo utilizzo del database SEER che pur essendo considerato una buona fonte di dati non è esaustivo.

    I risultati dell'analisi

    É emerso che solo il 46,6% degli studi clinici analizzati ha raggiunto l’obiettivo primario previsto dal protocollo dello studio, e solo il 26,5% degli studi ha visto un aumento della sopravvivenza complessiva superiore ai 2 mesi, evidenziando come il raggiungimento di un risultato positivo in termini statistici non sia legato necessariamente al beneficio clinico. 

    Nonostante ciò è stato osservato un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro metastatico del colon retto, soprattutto per quelli che facevano parte dei bracci sperimentali degli studi nei quali venivano testati farmaci di prima linea di trattamento (incremento di 5,7 mesi in 10 anni).

    Dove migliorare?

    L'analisi mostra come gli studi nei quali vengono testate terapie di terza linea e oltre, nonchè gli studi finanziati interamente dalle case farmaceutiche, siano quelli meno frequentemente associati a un aumento della sopravvivenza. 

    Nel corso del periodo 1986-2016 si è anche assistito a una riduzione della ricerca su nuove molecole e target terapeutici, tanto che è aumentata dal 28% al 50% la percentuale degli studi che prevedono l’utilizzo di combinazioni o nuovi dosaggi di farmaci già approvati.

    Inoltre, è molto basso il numero di studi clinici che valutano la sopravvivenza e i benefici clinici a lungo termine e questo rende più difficile associare l’aumento della sopravvivenza complessiva con l’efficacia della terapia farmacologica, visto che ulteriori benefici potrebbero derivare anche dai miglioramenti nella diagnostica e nella chirurgia del tumore metastatico del colon-retto.

    Secondo i ricercatori americani è quindi importante disegnare degli studi clinici di fase III per la terapia del carcinoma metastatico del colon-retto che conducano a un effettivo aumento della sopravvivenza complessiva a lungo termine. Per questo è necessario sviluppare una maggiore comprensione dei meccanismi patogenetici, utilizzare sofisticati strumenti di ricerca traslazionale e lavorare su nuove molecole dirette contro nuovi bersagli terapeutici.

     

     

    Articolo di riferimento:  https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2792599

     

     

     

  • In 4 centri clinici italiani e in altri 45 nel mondo è aperta ai pazienti una sperimentazione clinica, con codice identificativo NCT03377361, che ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni di farmaci biologici, come nivolumab e ipilimumab, con trametinib in pazienti con carcinoma del colon-retto che si è diffuso nonostante un precedente trattamento con farmaci antitumorali.

    Cosa è il tumore del colon retto?

    Il carcinoma del colon-retto è un tumore molto frequente e, in Italia, colpisce più di 40.000 persone all’anno. Si sviluppa a partire dal tessuto che riveste la superficie interna dell’ultima porzione di intestino, il colon. Generalmente non è un tumore molto aggressivo e se diagnosticato nelle sue fasi iniziali ha una buona prognosi (sopravvivenza a 5 anni superiore al 65%). Per questo motivo il Sistema Sanitario Nazionale offre uno screening gratuito ai cittadini nelle fasce d’età più a rischio (tra i 50 e i 69 anni). Quando il tumore si diffonde oltre gli strati superficiali del colon diventa più difficile da trattare e può diffondersi e metastatizzare nonostante la terapia antitumorale.

    Come si svolge lo studio clinico?

    Lo studio clinico di fase I/II An Investigational Immuno-therapy Study Of Nivolumab In Combination With Trametinib With Or Without Ipilimumab In Participants With Previously Treated Cancer of the Colon or Rectum That Has Spread, promosso da Bristol Myers Squibb, ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni del farmaco biologico nivolumab con trametinib e ipilimumab nei pazienti in cui il carcinoma del colon-retto non ha risposto a trattamento standard.

    Il nivolumab e ipilimumabsono farmaci biologici che agiscono potenziando l’attività antitumorale delle cellule del sistema immunitario e sono utilizzati per trattare diversi tipi di tumori. Il trametinib è una molecola antitumorale già utilizzata nel trattamento del melanoma.

    232 partecipanti, 4 farmaci in studio, 6 gruppi di trattamento

    Lo studio prevede il coinvolgimento di 232 partecipanti che, trattandosi di uno studio randomizzato, verranno suddivisi in modo casuale in 6 gruppi di trattamento: un gruppo riceverà la combinazione nivolumab+trametinib, a quattro gruppi sarà somministrata la combinazione nivolumab+trametinib+ipilimumab in dosi diverse e un gruppo riceverà regorafenib. Regorafenib è un farmaco antitumorale che viene già utilizzato nella pratica clinica come monoterapia del carcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato.

    Quali sono gli obiettivi dello studio?

    Gli obiettivi primaridegli sperimentatori sono quelli di valutare l’incidenza di effetti tossici che impediscono l’aumento della dose del farmaco (a 23 mesi dall’inizio della somministrazione), l’incidenza di eventi avversi e decessi (a 100 mesi), l’incidenza di variazioni significative nei parametri di laboratorio e il tasso di risposta oggettiva (a 77 mesi).

    Altri obiettivi sono: valutare l’efficacia della terapia nel controllare la malattia, le tempistiche e la durata della risposta al trattamento, l’incidenza degli eventi avversi dopo 100 mesi.

    La sperimentazione terminerà approssimativamente a gennaio 2026.

    Come si può partecipare allo studio clinico?

    I principali criteri che permettono di essere coinvolti nello studio clinico, definiti criteri di inclusione, sono:

    • Essere maggiorenni
    • Avere una diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato
    • Avere stabilità dei microsatelliti all’immunoistochimica e/o PCR
    • Performance Status adeguato (valutato con la scala ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)

    I più importanti criteri di esclusione dalla sperimentazione sono, invece:

    • Avere la mutazione BRAF V600E
    • Avere metastasi cerebrali o delle leptomeningi
    • Avere una malattia autoimmune in fase attiva
    • Avere avuto una precedente malattia dell’interstizio polmonare o polmonite
    • Avere allergie ai farmaci utilizzati nello studio.

    Presso quali centri ospedalieri è in corso la sperimentazione clinica?

    l centri clinici italiani coinvolti nella sperimentazione sono:

    Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico. Per ulteriori informazioni è possibile anche consultare questa pagina.

     

     

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  • Ottime premesse dai risultati di uno studio clinico di Fase II su 12 pazienti con deficit del sistema di riparazione del DNA

    Tra le neoplasie diffuse in Italia il cancro del colon-retto è una delle più note, interessando quasi in egual misura maschi e femmine (con un leggero aumento in termini numerici nei primi rispetto alle seconde). Sono oltre 43 mila le nuove diagnosi poste in un anno e il cammino terapeutico dei pazienti appare spesso lungo e articolato, necessitando di chemioterapia, radioterapia e anche dell’intervento chirurgico. Ma (in un futuro prossimo) il contribuito a un cambiamento della pratica vigente potrebbe giungere dai dati da poco pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine relativi all’utilizzo di un anticorpo monoclonale (dostarlimab) in individui affetti da adenocarcinoma del retto in fase avanzata con un deficit nel sistema di riparazione del DNA (MMR, Mismatch Repair).

    Prima di entrare nel merito dei risultati dello studio è bene ricordare che uno dei meccanismi attraverso cui originano e si sviluppano i tumori è quello della creazione di difetti o inceppamenti nei meccanismi di riparazione del DNA; di fatto, le mutazioni che inducono instabilità del genoma devono esser tenute d’occhio perché possono portare a un più facile sviluppo del tumore. Nella descrizione dello studio clinico di cui sono stati presentati i risultati tale instabilità è stata valutata attraverso l’uso di test per determinare l’espressione nei pazienti di geni importanti fra cui MLH1, MSH1, MSH6 e PMS2 che svolgono una funzione essenziale nella riparazione del DNA: pazienti con un adenocarcinoma rettale di stadio II o III, con un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1 e una mancata espressione di questi geni sono stati considerati adatti all’arruolamento.

    Attualmente, la strategia operativa per i tumori del retto localmente avanzati consiste nel far precedere all’intervento chirurgico un trattamento di chemio-radioterapia e, dopo la chirurgia, sottoporre il paziente a un altro regime di chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidina e oxaliplatino. Secondo quanto riportano gli autori dello studio - condotto presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York - questa strategia ha successo in un quarto dei pazienti ma si associa a un elevato tasso di complicazioni con un pesante impatto sulla qualità di vita dei malati. Se a ciò si aggiunge che nel 5-10% dei pazienti che presentano un deficit nel sistema di riparazione del DNA la risposta al trattamento è molto limitata, si comprende come siano necessarie nuove opportunità di cura. Come quelle offerte da anticorpi monoclonali quali dostarlimab un anti-PD-1 (Programmed Death-1), già approvato dalla Commissione Europea per il trattamento del cancro endometriale ricorrente o avanzato.

    Il protocollo attuato dagli oncologi statunitensi si rifà ad uno studio prospettico di Fase II a singolo gruppo che prevedeva la somministrazione endovenosa di dostarlimab alla dose di 500 mg ogni 3 settimane per sei mesi (un totale di 9 cicli), a cui far seguire il trattamento di chemio-radioterapia e poi di chirurgia; tuttavia, a quanti avessero ottenuto una risposta completa dopo la sola terapia con dostarlimab sarebbe stata risparmiata questa seconda parte per essere mantenuti sotto stretta osservazione (il periodo di follow-up prevedeva controlli a 6 settimane, 3 mesi e 6 mesi e poi ogni 4 mesi dall’inizio del trattamento).

    L’obiettivo principale dello studio è stata la valutazione della risposta completa a 12 mesi dal completamento della terapia con dostarlimab (nei pazienti che non hanno avuto bisogno dell’intervento chirurgico) e della risposta patologica completa dopo il completamento della terapia con dostarlimab con o senza chemio-radioterapia. Un altro endpoint è stato la valutazione della risposta globale alla terapia neoadiuvante con dostarlimab, con o senza chemio-radioterapia.

    Su un totale di 16 pazienti 12 sono entrati in fase di arruolamento da più di 6 mesi e hanno completato i 9 cicli di trattamento con dostarlimab: la percentuale di quanti hanno ottenuto una risposta completa al trattamento è stata del 100%. Nessuno dei 12 ha avuto bisogno del trattamento chemio-radioterapico e del successivo intervento chirurgico ma ciò che sorprende (in positivo) ancora di più è che nessuno di loro sta mostrando segni di recidiva o di ricomparsa della malattia (un dato confermato anche dal referto della biopsia). Inoltre, nessuno di essi ha riportato eventi avversi di grado 3 o superiore, confermando l’ottimo profilo di tollerabilità di dostarlimab.

    Se è pur vero che una rondine non fa primavera e che questi dati - prodotti da una limitata casistica di studio - dovranno trovare conferma in trial clinici su una più ampia popolazione, è anche vero che un risultato del genere è fortemente indicativo della validità di farmaci cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario come dostarlimab. Appare assodato che nel caso del carcinoma del retto gli effetti avversi della chemio-radioterapia comprendano ricadute sulla fertilità e sulla funzionalità renale e intestinale, ed è chiaro che occorre metter a punto programmi terapeutici mirati da applicare in maniera sempre più individualizzata in base alle caratteristiche del tumore.

    Altri studi clinici avevano dimostrato la buona risposta ai farmaci immunoterapici nei pazienti con deficit nel sistema di riparazione del DNA ma lo studio dei ricercatori newyorkesi conferma la solida risposta prodotta in malati colpiti da adenocarcinoma del retto in fase avanzata, suggerendo la possibilità che in un futuro non troppo lontano questi farmaci possano entrare a pieno titolo nei protocolli di trattamento di questo tipo di tumore.

  • Al recente congresso ESMO 2022, il simposio della Società Europea di Oncologia Medica che si è tenuto a Parigi, sono stati presentati i risultati preliminari dello studio clinico NICHE-2 (NL58483.031.16, EudraCT 016-002940-17) che mostrano come i pazienti affetti da cancro del colon-retto localmente avanzato con deficit nel sistema di riparazione dei mismatch (dMMR — MisMatch Repair deficient) rispondano in modo ottimale all’immunoterapia neoadiuvante.

    Durante il suo intervento, Myriam Chalabi, coordinatrice del gruppo di ricerca di NICHE-2, ha spiegato come la combinazione dei due farmaci immunoterapici, nivolumab e ipilimumab, si sia dimostrata efficace nel determinare una risposta patologica maggiore (MPR) nel 95% dei partecipanti e una risposta patologica completa (pCR) nel 67%, a differenza di quanto avviene con la chemioterapia neoadiuvante che porta a una risposta patologica solo nel 7% dei casi.

    L’immunoterapia neoadiuvante, ovvero quella somministrata prima dell’intervento chirurgico di rimozione del tessuto tumorale, aveva già dimostrato il suo potenziale nel corso di NICHE-1 (NCT03026140), il precedente studio di fase II pubblicato nel 2020 su Nature Medicine nel quale il 100% dei pazienti (20) avevano raggiunto una risposta patologica maggiore.

    Questi incoraggianti risultati hanno portato il gruppo di ricerca guidato da Chalabi ad ampliare il numero dei partecipanti nello studio multicentrico non randomizzato NICHE-2 che coinvolgerà un totale di 130 pazienti con adenocarcinoma del colon-retto localmente avanzato eleggibili per l’intervento chirurgico.

    Disegno dello studio e primi risultati

    Lo studio clinico NICHE-2 prevede la somministrazione di un ciclo di ipilimumab (1 mg/kg), due cicli di nivolumab (3 mg/kg) a distanza di due settimane e l’intervento chirurgico dopo massimo 6 settimane dall’inizio della terapia.

    Gli obiettivi primari sono quelli di valutare la fattibilità e la sicurezza del trattamento e la sopravvivenza libera da malattia (DFS — Disease Free Survival) a 3 anni dall’inizio dello studio mentre gli obiettivi secondari sono la risposta patologica maggiore (MPR) e la risposta patologica completa (pCR).

    Durante ESMO 2022 Chalabi ha presentato i dati che riguardano la risposta patologica e la valutazione della sicurezza e della fattibilità.

    Schermata 2022 10 04 alle 14.55.35Il totale dei 112 pazienti finora trattati è andato incontro all’intervento chirurgico senza gravi effetti collaterali e ha ottenuto margini di resezione liberi dal tumore (R0). Solamente 3 pazienti hanno dovuto ritardare l’intervento.

    In termini di risposta alla terapia, il 95% dei pazienti ha raggiunto una risposta patologica maggiore, ovvero una percentuale di cellule tumorali vitali nel pezzo operatorio inferiore al 10%, e il 67% dei pazienti ha avuto addirittura una risposta patologica completa ovvero l’assenza di cellule tumorali vitali nel tumore e nei linfonodi asportati.

    Immunoterapia neoadiuvante e prospettive future

    Nonostante lo studio non sia ancora concluso e si abbiano solo dati preliminari che riguardano la sopravvivenza, appare importante osservare quanto l’immunoterapia neoadiuvante dia risultati nettamente maggiori rispetto alla chemioterapia neoadiuvante nei pazienti con cancro del colon-retto con deficit del sistema di riparazione dei mismatch (dMMR).

    Secondo quanto concluso dal gruppo di ricerca di NICHE-2 nella loro presentazione per ESMO 2022, i primi dati sulla sopravvivenza suggeriscono un elevato potenziale dell’immunoterapia neoadiuvante nel diventare presto lo standard di trattamento. Inoltre, i risultati aprono le porte all’esplorazione di approcci chirurgici meno invasivi sul colon-retto.

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