SPECIALE Malattia di Huntington: In sviluppo un farmaco per via orale

PTC Therapeutics ha avviato la sperimentazione su una molecola che agisce sull’espressione dell’huntingtina. I risultati delle prima fase sono attesi per l’anno in corso. Ne parla Alessandra Baroni (PTC Therapeutics).

 

Nell’Arte della Guerra, Sun Tzu dedica un capitolo ai nove terreni di scontro, definendo le caratteristiche di ognuno di essi e descrivendo il terreno arduo come quello in cui l’avanzata è resa difficoltosa da montagne, foreste, gole e acquitrini. La malattia di Huntington è necessariamente un campo di battaglia arduo per la medicina ma - come suggerisce lo stesso Sun Tzu - su questo tipo di terreno ci si deve spingere avanti. Per realizzare ciò, gli oligonucleotidi antisenso (ASO) si stanno rivelando un’arma promettente.

Volendo proseguire con l’analogia tra la malattia di Huntington e il terreno di scontro tra due eserciti, negli ostacoli geografici citati dall’autore del trattato si possono riconoscere le ripetizioni della tripletta CAG che si associano alla produzione di una forma tossica della proteina huntingtina. Ed è proprio questa forma mutata l’oggetto di studio dei ricercatori che stanno sviluppando gli ASO: alcune di queste molecole possono essere somministrate per via intratecale, e altre per via orale. PTC518, il candidato di PTC Therapeutics, interferisce con lo splicing favorendo la degradazione dell’mRNA e può essere somministrato per via orale.

“PTC518 è stato progettato per essere una molecola disponibile per via orale che si distribuisce a tutti i tessuti del corpo”, spiega la dott.ssa Alessandra Baroni, Senior Director Medical Affairs di PTC Therapeutics. “Data la necessità di indirizzare efficacemente ogni regione del cervello, la molecola è stata progettata per attraversare la barriera emato-encefalica ed evitare efflussi, un vantaggio significativo per il trattamento di malattie neurodegenerative” PTC518 è, dunque, un farmaco nato dall’implementazione della stessa piattaforma di splicing che ha portato allo sviluppo di risdiplam (Evrysdi) contro l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA): altamente selettivo,

il farmaco PTC518 agisce favorendo la degradazione dell’mRNA che porta alla produzione dell’huntingtina (HTT mRNA), riducendo così i livelli della proteina stessa.

Nei modelli di studio preclinici basati sull’uso di cellule isolate dai pazienti con malattia di Huntington, PTC518 ha confermato la riduzione dell’HTT mRNA e nei modelli murini di malattia si è visto che tale abbassamento coinvolge le cellule di tutto il corpo.

"PTC518 è attualmente oggetto di studio in un trial clinico di Fase I che prevede la somministrazione in volontari sani di dosi singole e multiple, a carattere ascendente”, prosegue Baroni. “In particolare, lo studio SAD include 5 coorti di dosaggio, ognuna con 5 soggetti attivi e 2 placebo, mentre lo studio MAD è previsto che abbia fino a 5 coorti ognuna con 5 soggetti attivi e 2 placebo. In ognuno stiamo monitorando la concentrazione del farmaco sia nel liquido cerebrospinale che nel sangue e misureremo i livelli di HTT mRNA e delle proteine nelle cellule del sangue”. I risultati sono attesi nella prima metà del 2021 e potrebbero costituire un valido punto di svolta nella futura gestione della malattia di Huntington per la quale, allo stato attuale delle cose, non esiste ancora un trattamento specifico. “Nel corso degli anni, abbiamo costruito la tecnologia di splicing che ha portato alla scoperta di risdiplam”, conclude Baroni. “PTC518 è un altro composto di questa piattaforma contro la malattia di Huntington. E, oltre a questo, abbiamo nuovi entusiasmanti programmi di splicing che emergono dalla nostra pipeline, come quelli che riguardano le SCA3 e le MAP-tau”.

Per vincere su questo terreno di scontro bisogna far muovere l’avversario costringendolo ad adattarsi alle proprie disposizioni. Una filosofia che gli ASO sembrano incarnare perfettamente e che, ci si augura, possa tradursi nella sconfitta non solo della malattia di Huntington ma anche di altre patologie del sistema nervoso.