SPECIALE Malattia di Huntington: Una possibile soluzione dalla terapia genica

Negli Stati Uniti è in corso uno studio clinico di Fase I/II che, se la sicurezza e la tollerabilità del prodotto saranno confermate, nel giro di alcuni anni potrebbe tradursi in una risposta concreta alla malattia.

 La malattia di Huntington (HD) è una condizione ereditaria degenerativa del sistema nervoso con sfumature che intaccano la sfera motoria, psichica e cognitiva. Anche se è nota la mutazione che innesca la malattia (un’espansione della tripletta CAG nell’esone 1 del gene 4p16 che codifica per l’huntingtina) non si tratta di una patologia facile da identificare e, purtroppo, non esiste una cura specifica. Al momento sono allo sviluppo svariate opzioni terapeutiche che comprendono oligonucletidi antisenso (ASO) o anticorpi monoclonali. Alcune di queste sono in fase più avanzata di altre ma, di certo, un’opportunità di rilievo è costituita dalla terapia genica.

Il più interessante progetto di studio dedicato a questo filone terapeutico contro la HD è stato predisposto da UniQure Biopharma, una biotech olandese che ha sviluppato AMT-130, un prodotto di terapia genica attualmente in sperimentazione in un trial clinico di Fase I/II.

AMT-130 è costituito da un vettore virale adeno-associato di tipo 5 (AAV5) in cui è inglobato un micro-RNA (miRNA) in grado di legarsi in maniera complementare al filamento di RNA in corrispondenza del quale si trovano le informazioni per la produzione dell’huntingtina mutata. In questa maniera la forma mutata - perciò tossica - dell’huntingtina non può più essere prodotta e danneggiare l’organismo. Si tratta di un approccio innovativo che ha riscosso buoni risultati nei primi trial sui modelli animali, soprattutto topi e maiali. In particolare, i risultati su modelli in vitro e in vivo hanno messo in luce una sostenuta efficacia di AMT-130 nell’abbassare i livelli di huntingtina circolante. Usando una moderna metodica di indagine neuroradiologica, quale è la spettroscopia con tecnica di Risonanza Magnetica (MRS), i ricercatori hanno ottenuto informazioni importanti dall’esame in vivo dei tessuti, osservando come AMT-130 si diffonda anche nelle aree frontali del cervello migliorando le funzioni celebrali.

Su queste basi a settembre del 2019 è stato avviato un trial clinico randomizzato di Fase I/II, condotto in doppio cieco, allo scopo di valutare la sicurezza, la tollerabilità e la prova di concetto di due diverse dosi di AMT-130 in pazienti colpiti da malattia di Huntington nelle sue fasi iniziali. Oltre a ciò lo studio terrà conto di una serie di biomarcatori (tra cui la quantità di huntingtina e la concentrazione delle catene leggere del neurofilamento) in relazione ai dati provenienti dalla risonanza magnetica e dalla spettrografia, in modo tale da ottenere anche una prima indicazione di efficacia del trattamento - che dovrà però essere confermata in uno studio clinico di Fase III. Come si evince dai criteri di inclusione, lo studio è rivolto a pazienti di età compresa tra 25 e 65 anni, che presentino un numero di ripetizioni della tripletta CAG ≥ 40 e siano risultati stabili al trattamento farmacologico nei mesi precedenti allo screening per l’arruolamento. Inoltre, i candidati idonei al trattamento devono possedere precise caratteristiche neuroradiologiche: il putamen deve avere un volume ≥ 2,5 cm3, e il caudato ≥ 2.0 cm3 .

Putamen e caudato sono le due aree del cervello maggiormente colpite dalla malattia di Huntington pertanto, secondo il protocollo di studio, AMT-130 sarà somministrato con una sola somministrazione intraparenchimale. Si tratta di una delicata operazione neurochirurgica che viene eseguita sotto il controllo della risonanza magnetica per raggiungere le strutture del caudato e dello striato attraverso dei fori eseguiti nel cranio del paziente. Tale operazione preclude ai pazienti arruolati la partecipazione a qualsiasi altro trial clinico sulla malattia - anche di tipo farmacologico. Il protocollo prevede l’inclusione di 26 pazienti da destinarsi a tre bracci di studio, uno con una dose bassa, uno con una dose maggiore e uno di controllo senza la somministrazione del farmaco.

 

L’entusiasmo prodotto da questa nuova terapia genica è stato tale da far ottenere ad AMT-130 la designazione di farmaco orfano sia da parte della Food & Drug Administration (FDA) statunitense, sia da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).

 

Inoltre, la FDA ha riconosciuto a AMT-130 anche la Fast Track Designation, una procedura che ne faciliterebbe  il percorso di sviluppo e la revisione della documentazione. Questa procedure è generalmente riservata a farmaci dall’impatto potenzialmente alto sul decorso di malattie attualmente gravi e invalidanti. Il trial è iniziato nel giugno del 2020 negli Stati Uniti e secondo quanto comunicato dai vertici di UniQure, ad oggi, si è concluso in anticipo sui tempi stabiliti l’arruolamento della prima coorte di pazienti. Il primo gruppo trattato è stato di 10 pazienti, 6 dei quali hanno ricevuto il trattamento con AMT-130 e 4 hanno ricevuto un intervento chirurgico fittizio. È previsto anche un secondo gruppo di 16 pazienti, 10 dei quali riceveranno un trattamento con AMT-130 e 6 un intervento chirurgico fittizio. Tutti i pazienti arruolati fino ad ora non hanno mostrato eventi avversi di rilievo, confermando il buon livello di sicurezza e tollerabilità del prodotto. Il monitoraggio dei pazienti sta proseguendo presso strutture specializzate nella gestione dei malati di Huntington ed i risultati definitivi dello studio sono previsti per il 2026. Una buona notizia è che UniQure ha confermato che, nella seconda metà del 2021, avvierà uno studio di Fase Ib/II  su AMT-130 anche in Europa su AMT-130 anche in Europa. In questo caso sarà uno studio in aperto che arruolerà 15 pazienti con malattia di Huntington in fase iniziale che saranno assegnati a due gruppi con dosaggi diversi. Lo studio europeo, insieme a quello statunitense, ha lo scopo di stabilire la sicurezza, l’effetto sulla proteina mutata e la dose ottimale di AMT-130 che potrà eventualmente essere testata in un successivo trial di Fase III oppure qualora i risultati del trial in corso consentissero un percorso di registrazione accelerato, in uno studio di conferma dei dati ottenuti.