Valuterà l’efficacia di una terapia genica nei pazienti con retinite pigmentosa legata al cromosoma X e mutazioni del gene RPGR

Nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da una distrofia retinica ereditaria nota come amaurosi congenita di Leber e causata da mutazioni in entrambe le copie del gene RPE65 il successo di voretigene neparvovec (nome commerciale: Luxturna®) è stato determinante per l’ingresso sul mercato prima europeo e poi italiano di questa che è la prima terapia genica per una rara malattia dell’occhio. Pertanto, il recente avvio di un trial clinico di Fase III su una terapia genica per la retinite pigmentosa legata al cromosoma X è da molti considerato come il trampolino di lancio verso un’opportunità di cura che tanti pazienti cercano da sempre.

Contraddistinta da una progressiva riduzione del campo visivo, la retinite pigmentosa legata al cromosoma X affligge un malato su 25 mila (l’incidenza per altre forme, dominanti o recessive, arriva in certe zone a un individuo malato ogni 8 mila soggetti) e nella gran parte dei casi si manifesta nei bambini o adolescenti. Segno distintivo della patologia è proprio la presenza dello scotoma periferico ad anello, cioè un difetto della visione laterale che col tempo finisce col restringersi sempre di più portando il paziente alla grave ipovisione. In taluni casi l’utilizzo di protesi retiniche si è rivelato efficace nel permettere un recupero della vista, ma tra le nuove frontiere della medicina anche in campo oculistico a far sperare i pazienti è la terapia genica.

“La retinite pigmentosa è un insieme di malattie ad eredità variabile”, spiega la dott.ssa Lucia Ziccardi dell’IRCCS Fondazione G.B. Bietti di Roma. “La forma associata a mutazioni nel gene RPGR  è responsabile del 70-80% dei casi di retinite pigmentosa legata al cromosoma X, che, rispetto alle forme autosomico-dominanti, tendono ad avere un andamento più rapido e a portare  più velocemente i pazienti alla cecità. Per questo noi oculisti abbiamo la necessità di un prodotto per la cura di questa patologia che incide tanto a fondo nella qualità di vita dei giovani malati”.

Un tale prodotto è già stato oggetto di valutazione in un trial clinico di Fase I/II multicentrico, condotto in aperto su 49 pazienti: lo scopo era di verificare la sicurezza della somministrazione sottoretinica di AAV5-hRKp.RPGR, una terapia genica sviluppata dalla biotech MeiraGTx, pioniera in questo campo di ricerca. Condotto su una ristretta coorte di pazienti con mutazioni sul gene RPGR associate a retinite pigmentosa legata al cromosoma X, lo studio ha dato ottimi risultati in termini di sicurezza e tollerabilità della terapia genica che, in conseguenza di ciò, sarà testata in un più ampio trial di efficacia di Fase III.

“La ricerca nel campo delle terapie avanzate richiede corposi investimenti e le terapie conseguenti sono molto costose”, riprende Ziccardi. “Si è resa necessaria la partecipazione di due multinazionali come Janssen di Johnson & Johnson e di MeiraGTx per giungere ad un trial di efficacia."

"Oggi, il raggiungimento della Fase III è un successo e ha come primo obiettivo la valutazione dell’efficacia della terapia nel cambiamento della ampiezza  del campo visivo dei pazienti”.

L’architettura di questo trial prevede la realizzazione di due studi clinici:

• nel primo i pazienti arruolati saranno trattati immediatamente e seguiti per 52 settimane,
• nel secondo saranno inclusi coloro che sono stati scelti ma hanno atteso un anno l’evoluzione della loro patologia prima di essere trattati con la terapia genica e monitorati per le successive 52 settimane.

“Non tutti i centri sono abilitati al trattamento dei pazienti pediatrici;  lo studio è già cominciato nei centri statunitensi dove sono in corso i trattamenti su questa categoria di pazienti”, afferma Ziccardi.

“I criteri di inclusione sono molto restrittivi: la terapia sperimentale è rivolta a individui maschi di età superiore a 3 anni con una mutazione nel gene RPGR. Al momento tutti i centri di reclutamento (4 in Italia) si stanno organizzando in tempi rapidi per l’esecuzione del test genetico allo scopo di capire quali di essi potranno essere definitivamente arruolati”.

L’obiettivo principale dello studio di Fase III sarà di valutare l’aumento della quota perimetrica statica del campo visivo laterale. La malattia colpisce, infatti, prima i bastoncelli, le cellule periferiche della retina, compromettendo sia l’estensione del campo visivo sia la visione in scarse condizioni di luce; solo successivamente l’ipovisione si estende alla macula, la parte centrale della retina. Perciò, il prodotto genico si rivelerà efficace se raggiungerà i bastoncelli e se si avvierà la giusta sintesi proteica correlata al gene RPGR, determinando un misurabile miglioramento visivo. “Tra gli obiettivi secondari ci sono la misurazione dell’acuità visiva anche in condizioni di bassa luminosità”, specifica la dottoressa. “Ai pazienti sarà eseguito il Visual Mobility Test per la valutazione dei movimenti all’interno dello spazio laterale del campo visivo. Infine, saranno valutate la sicurezza e la tollerabilità del prodotto e presi in considerazione obiettivi esplorativi legati alla struttura della retina”.

Per sapere se questa terapia genica avrà un futuro occorrerà aspettare i risultati finali dello studio che non giungeranno prima di due anni, ovvero il completamento dei due trial, quello di trattamento immediato e quello differito. “È prevista l’attivazione di 32 centri in tutto il mondo con una casistica totale attesa di 66 pazienti maschi poiché, come si è visto, i criteri di inclusione sono molto specifici”, conclude Ziccardi

In Italia la sperimentazione sarà condotta presso 4 centri:

• l’Ospedale San Paolo di Milano,
• l’Università di Firenze,
• l’Università della Campania Vanvitelli di Napoli, che è anche il centro coordinatore, e ovviamente
• l’IRCCS Fondazione Bietti di Roma.

"Siamo tutti in attesa della attivazione dei siti di sperimentazione per programmare i tempi di esecuzione del trial  e confidiamo di poter iniziare le somministrazioni entro l’anno in corso”.