Dopo mesi di silenzio, finalmente nuovi pezzi si aggiungono al complesso puzzle che in Italia porterà all’adeguamento completo al Regolamento 536/2014.

Il 16 gennaio la Conferenza Stato Regioni, dopo mesi di rimpallo e modifiche alle varie bozze circolate, ha approvato la versione definitiva dei decreti Riordino Comitati e Armonizzazione. Dopo la pubblicazione del decreto in gazzetta ufficiale (attesa entro fine settimana) le regioni avranno 120 giorni per costituire i 40 comitati etici territoriali, a cui spetterà il compito di valutare le richieste di parere per studi interventistici con farmaco, indagini con dispositivo medico e studi osservazionali farmacologici. Avranno, inoltre, facoltà di affidare la valutazione delle restanti tipologie di studio (es interventistici non con farmaco o dispositivo, osservazionali non farmacologici, richieste di farmaco ad uso compassionevole) ai comitati territoriali o, in alternativa, di mantenere dei comitati etici “accessori” (definiti locali).

Tali comitati andranno ad aggiungersi a quelli nazionali, già istituiti con decreto ministeriale del primo febbraio 2022 e tutti pienamente operativi da qualche settimana.

Comitati Etici e membri

I due decreti in via di pubblicazione chiudono per lo meno il quadro “operativo” rispetto alle richieste del Regolamento 536/2014: ogni sperimentazione sottomessa attraverso CTIS verrà valutata da un unico comitato etico, il cui parere avrà valenza nazionale, territoriale o nazionale a seconda degli ambiti di competenza e scelto sempre in modo da garantire l’indipendenza rispetto ai centri clinici coinvolti.

Modificati di poco, rispetto al passato, i requisiti per poter diventare componente di un comitato. Nonostante le numerose pressioni per coinvolgere delle professionalità esperte in ambito di sperimentazione clinica ma non comprese nei “paletti” del 2013 (si pensi a project manager o coordinatori di ricerca clinica con esperienza ventennale), anche il nuovo decreto resta legato a delle categorie professionali sanitarie che sicuramente non sono al passo con l’evoluzione della ricerca. 

Tariffe e transizione

Ufficializzata anche la firma, da parte del Ministero della Salute, di altri due decreti a lungo attesi: il decreto tariffa unica e il decreto transizione.

Sicuramente un grosso risparmio per i promotori aziendali, che si liberano dal vincolo di pagare fee multipli ad AIFA e a molteplici comitati etici; la tariffa da versare sarà unica, a coprire le valutazioni di AIFA comitato etico e laddove applicabile l'Istituto Superiore di Sanità (ISS) e calcolata con una variabilità dipendente da tipologia di richiesta (primo parere o emendamento), tipologia di studio e numero di centri coinvolti (cut-off 15 centri). Previsti anche un fee per la valutazione  egli Annual Safety reports e  una maggiorazione laddove l’Italia venga scelta come stato membro relatore.

Resta da sciogliere il nodo sostenibilità dei neonati comitati etici, visto che l’introito economico rispetto al passato sarà certamente minore e stante il gettone di presenza pari a 300 euro/seduta, previsto dallo stesso decreto, per ciascun componente dei comitati. Senza contare la sostenibilità di eventuali comitati locali, che esprimeranno valutazioni prevalentemente in ambito no profit, quindi senza fee di valutazione.

Puzzle completo? Non ancora.

Restiamo sicuramente ancora in attesa delle linee guida AIFA sugli studi osservazionali, la cui pubblicazione era prevista per inizio aprile 2022. Si spera inoltre che prima o poi qualcuno prenda in carico la gestione (anche e soprattutto regolatoria) della ricerca osservazionale non su farmaco, che ad oggi continua ad essere terra di nessuna e rischia pertanto di non poter beneficiare delle stesse facilitazioni (prima tra tutte il parere unico a livello nazionale) garantite agli osservazionali farmacologici. Meritevole di chiarimenti ufficiali anche la questione studi retrospettivi, di fatto esclusi dalla possibilità di parere unico nazionale (anche se farmacologici) e soprattutto ancora ad oggi ostaggio di una normativa nazionale sulla privacy che non fa bene alla ricerca, oltre a non essere in linea con i dettami del GDPR.

Annunciati e mai pubblicati, inoltre, i requisiti dei centri sperimentali che avrebbero dovuto vedere la luce a fine giugno 2022. Ad oggi di fatto resta ancora vigente un decreto del 1998, eccezion fatta per gli studi di fase I, regolamentati da una determina AIFA meritevole ormai di revisione ed aggiornamento.

E ancora due questioni, di importanza strategica per rilanciare la ricerca in Italia, completamente dimenticate nonostante fossero previste dalla legge 3/2018.

La revisione dei programmi formativi universitari, per iniziare. Ad oggi nessuna delle facoltà scientifiche sanitarie prevede dei corsi specifici in ambito di ricerca clinica e non esistono classi di concorso per ottenere una abilitazione scientifica nazionale in tale contesto. Eppure secondo la legge il MIUR avrebbe dovuto provvedere in tal senso.

E da ultimo, non certo per importanza, la questione stabilizzazione delle infrastrutture della ricerca. Figure professionali “nuove” (che operano almeno da 25 anni), imposte tanto da una determina AIFA (quella sugli studi di Fase I) quanto da una legge (la 3/2018) ma che ad oggi continuano, immeritatamente e in maniera preoccupante, ad essere completamente ignorate durante le contrattazioni della sanità, che pur sono andate avanti per garantire delle migliorie (si spera) ad un Sistema Sanitario Nazionale sempre più in ginocchio.

Sono passati quasi 9 anni da quando il “nuovo” Regolamento Europeo è entrato in vigore e ancora fatichiamo a vedere la fine di una storia che avevamo correttamente iniziato a scrivere a gennaio del 2018.

Con l’arrivo del nuovo regolamento sulla sperimentazione clinica e dei relativi decreti attuativi molte cose sono destinate a modificarsi. Ci sono opportunità da cogliere, ma anche novità da recepire e alle quali adeguarsi, non solo per i soggetti profit e non profit che fanno ricerca, per i comitati etici e, naturalmente, per i pazienti, ma anche per un soggetto che potremmo definire ‘intermedio’: le Contract Research Organization (CRO). Cosa cambia nelle loro modalità di lavoro? Quali opportunità ma anche quali scogli da superare queste importanti organizzazioni vedono nel prossimo futuro? Ne abbiamo parlato con la dottoressa Elena Ottavianelli, direttore scientifico di AICRO nonché membro del comitato scientifico di Sperimentazionicliniche.it

AICRO è l'associazione italiana che oggi raggruppa 30 CRO italiane o straniere autoaccreditate in AIFA. Fondata a Milano nel maggio 2004, è membro della European Contract Research Federation EUCROF.  L’Associazione opera nel campo della ricerca clinica applicata con diversi obiettivi come:

• promuovere l'uso delle Good Clinical Practice negli studi clinici e delle altre “good practice” di riferimento (GLP, GMP, ecc.)
• promuovere l'uso delle linee guida nazionali ed internazionali, ove applicabili, in tutte le fasi della ricerca clinica,
• rappresentare il punto di vista degli associati e rappresentare le aziende associate davanti alle autorità competenti sia a livello di regolamentazione nazionale che internazionale,
• promuovere la formazione del personale coinvolto nella ricerca clinica,
• interagire con autorità competenti e/o Ordini e Associazioni riconosciute, al fine di promuovere e sviluppare ulteriormente la ricerca clinica in Italia anche attraverso una corretta informazione e diffusione dei temi sulla ricerca clinica attraverso i media.

Dottoressa Ottavianelli, possiamo sintetizzare dicendo che le CRO sono società altamente qualificate in ricerca clinica e che sono partner strategici nello sviluppo e gestione di protocolli sperimentali?

Indubbiamente si, l’onere normativo in termini di conduzione di studi clinici è enorme e le CRO focalizzano la propria attività in tal senso. Personale qualificato, esperienze diversificate, non posseggono prodotti (se non in alcuni casi particolari), ma sono attori costanti e talvolta indispensabili. Le CRO inoltre garantiscono una formazione continua ai propri collaboratori, non solo sul piano normativo, ma procedurale, di relazione e scientifico, proprio perché si confrontano con sponsor diversi, con prodotti diversi e in diversi ambiti terapeutici.
Le CRO, di concerto con altri stakeholder coinvolti, contribuiscono alla valorizzazione della ricerca clinica: negli ultimi 10/15 anni ci sono stati molti rallentamenti burocratici sia a livello europeo che italiano, per cui il vantaggio della sinergia tra gli attori è su come la ricerca in generale verrà approcciata a livello operativo ed in questo ambito senz’altro quella delle CRO è una voce importante, supportata dall’esperienza sul campo. La direzione delineata dal nuovo regolamento 536/2014, cioè quella della semplificazione e dell’uniformità procedurale, è quella auspicata e coerente con le good clinical practice, che nascono proprio da un principio di armonizzazione.

Direttore, il recente decreto del 19-02-2022 del Ministero della Salute recante Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro, cambia le prospettive per le CRO?

Le CRO sono abituate a riorganizzare i loro processi in base alle evoluzioni normative e lavorano in maniera sinergica rispetto alle responsabilità dei promotori. Dal punto di vista organizzativo eravamo pronti al nuovo regolamento, il decreto in questione affronta uno dei punti che aspettavamo, in particolare si rivolge alla ricerca indipendente ampliandone gli orizzonti.

Il concetto di co-sponsorizzazione e cessione dei dati, seppur apparentemente slegato dal ruolo operativo delle CRO, comporta una nuova interazione tra promotori e finanziatori, le stesse modalità di cessione dei dati indicate dal decreto necessitano di personale qualificato e le CRO potrebbero contribuire dell’assemblare la documentazione in modo corretto, per agevolarne la presa in carico da parte degli enti autorizzativi. La maggiore trasparenza relativa all’istituzione di fondi pubblici per la ricerca dovrebbe accorciare i tempi di avvio delle sperimentazioni ed aumentare il numero di progetti. Più attività per le CRO, maggiori investimenti in personale e tecnologia.

E’ un decreto molto recente, ci sono ancora aspetti da chiarire?

Il decreto cita gli studi osservazionali e a basso livello di intervento, ma soprattutto per questi ultimi non detta ancora la reale differenza in termini approvativi, sia per quelli a scopo di lucro che per quelli profit. Il Decreto non dà delle chiare indicazioni sulle co-sponsorizzazioni, rimanda molto al Regolamento, ma ad esempio dice che la co-sponsorizzazione tra un ente pubblico senza scopi di lucro e un ente privato profit non è normata dal decreto. Questa è un’area grigia che attualmente non sappiamo da chi sarà normata.

Tante novità e quindi tanta necessità di aggiornare continuamente i professionisti. Vi occupate anche di questo?

Sicuramente l’ambito formativo, in cui AICRO, ma le CRO in generale giocano un ruolo particolarmente attivo, rappresenta una necessità. La formazione relativa alla sperimentazione clinica ha riscontro anche in ambito ECM e su questo siamo particolarmente attenti: parlare un linguaggio comune, anche in termini di interpretazione normativa, facilita le interazioni tra stakeholder, semplifica la pianificazione delle attività e garantisce maggiore efficienza nello sviluppo di un nuovo prodotto. Questo a vantaggio della comunità tutta e della scienza ovviamente.  
In qualità di Direttore scientifico mi occupo ogni anno di organizzare delle sessioni di aggiornamento aperte anche ai non-soci, in linea più generale è partita adesso la scuola di formazione AICRO, rivolta a laureati in scienze della vita che vogliano intraprendere un professionale in ambito di ricerca clinica ed in particolare all’interno di CRO. La scuola si chiama MYCROSCOPE, i docenti lavorano presso le nostre associate e mira ad orientare i partecipanti in modo pragmatico attraverso la condivisione di esperienze.

Cosa cambia rispetto alla cessione dei dati nelle sperimentazioni no-profit?

E’ un aspetto che va tenuto in considerazione, il paziente deve sapere, nel momento in cui partecipa a una sperimentazione clinica e il promotore è un organizzazione no-profit, che i suoi dati potrebbero poi essere ceduti ad una terza parte interessata.

Quindi l’impatto della preparazione dei documenti da far firmare al paziente c’è e si profila un nuovo consenso informato. Questo è un aspetto che dovrà essere chiarito nella modalità della cessione dei dati.   Aicro su questo argomento non ha margine d’intervento. Inizieremo a lavorare e l’esperienza si farà iniziando insieme: le aziende e i produttori no profit, medici e istituzioni. Abbiamo dei gruppi di lavoro che si occupano di ogni settore ricerca clinica.

Cosa significherà in concreto vendere i dati della sperimentazione clinica?

Avere aperto la possibilità di vendere i dati a chi ha la possibilità di valorizzarli anche a fini registrativi è un’apertura importante e la cosa buona del decreto è che questo fondo è ben definito, trasparente. Il limite forse è che per vendere i dati occorrerà comunque avvalersi di consulenti legali, esperti di brevetto, competenze che in questo momento non necessariamente sono presenti o disponibili per i ricercatori no-profit.

Si apre un nuovo scenario organizzativo nell’interazione tra le CRO e i promotori indipendenti?

Si profila un impatto sull’organizzazione del lavoro perché i promotori indipendenti, che vorranno chiedere aiuto alle CRO: probabilmente avranno delle richieste leggermente diverse da quelle che hanno avuto fino ad adesso. Avere istituito un fondo e la possibilità di vendere dati che dovrebbe alimentare la richiesta di fare ricerca indipendente, potrebbe anche alimentare la richiesta di avere delle CRO che possano supportare questi studi.

Concludiamo con la lista della spesa, che cosa manca e quindi cosa serve in tempi brevi?

Siamo indietro con l’emanazione dei decreti attuativi che possono rendere operativo il regolamento 536/2014, anche se stanno arrivando le prime emanazioni, manca ancora una chiara riorganizzazione del lavoro dei comitati etici (CE): non solo per quel che riguarda il processo di valutazione di studi clinici su un farmaco, ma anche sulla valutazione di studi osservazionali, studi a basso livello di intervento, studi sui medical device, cosmetici e nutraceutici, che esulano da questa regolamentazione focalizzata sul farmaco, ma che sempre comportano una valutazione etica.