La ricerca clinica rappresenta un momento fondamentale per la promozione della salute nel Paese, per la possibilità di proporre e testare le più recenti innovazioni, e più in generale di fornire un impulso alla appropriatezza degli interventi sanitari. La legge 3/2018 ha tra i suoi principali obiettivi il riordino della normativa riguardante la ricerca clinica, e come tale rappresenta una rilevante opportunità di adeguamento del sistema di ricerca nel nostro Paese, per valorizzare le potenzialità esistenti e accrescerne la competitività in un panorama sempre più globalizzato e complesso.

Il Regolamento Europeo n. 536 del 2014 si configura come un’evoluzione della Direttiva Europea 2001/20/CE. Cosa prevede? Come si configura? Scopriamolo insieme attraverso questo approfondimento tematico.

Il Ministero della Salute, con decreto del 1 febbraio 2022, ai sensi della legge 11 gennaio 2018, n. 3 (anche nota come legge Lorenzin), ha recentemente istituito tre Comitati Etici a valenza Nazionale (CEN) e nominato i membri componenti, vediamoli in dettaglio. 

Nel comma 1 dell’art. 1 vengono definiti i CEN e la loro collocazione istituzionale:

• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche in ambito pediatrico, presso l'Agenzia Italiana del Farmaco; 
• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche relative a terapie avanzate (Advanced Medicinal Therapeutical Products «ATMPs»), presso l'Agenzia Italiana del Farmaco; 
• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche degli enti pubblici di ricerca (EPR) e altri enti pubblici a carattere nazionale, presso l'Istituto Superiore di Sanità. 

I CEN svolgeranno“le medesime funzioni dei comitati etici territoriali”a loro volta in attesa di una riorganizzazione complessiva a seguito dell'entrata in vigore del regolamento europeo 536/2014, e “sono assicurate l'indipendenza di ciascun comitato e l'assenza di rapporti gerarchici con altri comitati”.

È prevista la collocazione istituzionale presso l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) di due dei nuovi CEN (pediatrico e terapie avanzate) mentre nel caso del CEN collocato presso l'Istituto Superiore di Sanità (ISS), il nuovo organo sostituisce il Comitato Etico finora in carica, mantenendone però tutte le funzioni alle quali si aggiungono le nuove competenze per tutti gli enti di ricerca e gli enti pubblici a carattere nazionale.

ORGANIZZAZIONE DEI COMITATI ETICI A VALENZA NAZIONALE 

I criteri di selezione dei membri dei CEN sono stabiliti nel decreto del 1 febbraio 2022 e prevedono:

1. I componenti dei comitati etici a valenza nazionale di cui all’art. 1 sono nominati con decreto del Ministro della salute e scelti tra persone in possesso di una documentata conoscenza e esperienza nelle sperimentazioni cliniche  dei  medicinali  e  dei dispositivi medici e nelle altre materie di competenza  del  comitato stesso. Sono assicurate l’autonomia e l’indipendenza dei medesimi componenti.

2. I comitati etici a valenza nazionale sono composti da un numero massimo di quindici membri, di cui un rappresentante del volontariato o dell'associazionismo di tutela dei pazienti e, per i comitati  di cui alle lettere a) e b) dell'art. 1, comma 1, almeno cinque  esperti di sperimentazioni cliniche nell'ambito di riferimento.

3. I componenti dei comitati etici a valenza nazionale durano in carica tre anni e possono essere rinominati.  

4. Nella riunione di insediamento, ciascun comitato adotta un regolamento con il quale disciplina l'organizzazione e il funzionamento delle attività di rispettiva competenza. Nella medesima riunione è eletto il Presidente.

5. I comitati etici, per specifiche esigenze, possono avvalersi di esperti esterni.

I COMPONENTI DEI COMITATI ETICI A VALENZA NAZIONALE

Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche in ambito pediatrico

- Dott.ssa Simona Calza, collaboratore professionale sanitario esperto dell’IRCSS Istituto Giannina Gaslini di Genova;

- Prof. Emilio Clementi, professore ordinario di farmacologia dell’Università degli studi di Milano;

- Prof. Carlo Dani, neonatologia, professore ordinario di pediatria generale e specialistica dell’Università degli studi di Firenze;

- Dott.ssa Catherine Klersy, responsabile UOS epidemiologia clinica e biostatistica della Fondazione IRCSS Policlinico S. Matteo;

- Dott.ssa Carmela Leo, responsabile ufficio ricerca clinica e Study Design dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer di Firenze;

- Dott.ssa Milena Carmela Lo Giudice, pediatra di libera scelta;

- Dott.ssa Angela Mastronuzzi, responsabile di struttura semplice dipartimentale di neuro-oncologia dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù;

- Prof. Alessandro Nanni Costa, già direttore del Centro Nazionale Trapianti e presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù;

- Prof.ssa Laura Palazzani, professore ordinario di filosofia del diritto alla Università LUMSA, vicepresidente del Comitato Nazionale per la Bioetica;

- Dott.ssa Anita Pallara, rappresentante Associazione Famiglie SMA ONLUS;

- Dott. Marcello Pani, direttore UOC farmacia del Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma;

- Dott. Carmine Pecoraro, direttore del dipartimento di pediatria dell’Azienda Ospedaliera “Santobono Pausillipon” di Napoli;

- Prof. Angelo Ravelli, responsabile di struttura semplice “Reumatologia interventistica” dell’IRCSS Istituto Giannina Gaslini di Genova;

- Prof.ssa Francesca Rossi, professore ordinario dell’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli;

- Prof. Alberto Tommasini, pediatra, direttore del laboratorio di Pediatria presso l’IRCSS Burlo Garofolo. 

Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche relative a terapie avanzate

- Prof. Alessandro Aiuti (Primario UO Immunoematologia pediatrica presso IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano)

- Dott. Mauro Biffoni (Direttore del Dipartimento di oncologia e medicina molecolare dell'Istituto Superiore di Sanità)

- Prof. Andrea Biondi (Prof. ordinario, Clinica pediatrica Università di Milano, Fondazione MBBM, Ospedale San Gerardo, Monza)

- Prof.ssa Cinzia Caporale (Coordinatrice del Centro Interdipartimentale e della Commissione per l'Etica e l'Integrità nella Ricerca del CNR)

- Dott. Arturo Cavaliere (Direttore UOC della Farmacia Aziendale dell'ASL di Viterbo, Presidente SIFO)

- Prof. Paolo Corradini (Direttore Dip. di Ematologia e oncloematologia pediatrica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori)

- Prof. Vincenzo De Angelis (Direttore del Centro Nazionale Sangue)

- Prof. Ruggero De Maria Marchiano (Professore Ordinario dell'Università Cattolica del S. Cuore, presidente Alleanza contro in cancro)

- Prof. Franco Locatelli (Professore Ordinario dell'Università Cattolica del S. Cuore, presidente Alleanza contro in cancro)

- Dott.ssa Annalisa Mandorino (Rappresentante del volontariato, Segretario Generale di Cittadinanzattiva)

- Dott.ssa Giuliana Masera (Responsabile formazione e governo rischio assistenziale dell'ASL di Piacenza)

- Prof. Giorgio Minotti (Responsabile di farmacologia clinica e professore ordinario di farmacologia del Campus Biomedico di Roma)

- Dott.ssa Oriana Nanni (Direttore di biostatistica e sperimentazioni cliniche, Ist. Romagnolo per lo studio dei tumori "Dino Amadori")

- Prof.ssa Concetta Quintarelli (Responsabile lab. di terapia genica dei Tumori OBPG; Prof.ssa di metodologie biochimiche applicate alla terapia cellulare, Dip. medicina clinica e chirurgia, Università "Federico II" di Napoli)

- Avv. Maria Rosaria Russo Valentini (Avvocato)

Comitato Etico Nazionale per le sperimentazioni degli enti pubblici di ricerca (EPR) e altri enti pubblici a carattere nazionale

- Dott. Carlo Petrini, Direttore dell’Unità di Bioetica e Presidente del Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici

- Dott. Guido Carpani, Direttore Generale della Federazione degli Ordini dei Farmacisti Italiani

- Dott. Aurelio Filippini, coordinatore area formazione continua sviluppo e ricerca DAPSS, ASST Sette Laghi Azienda ospedale di Circolo e Fondazione Macchi;

- Dott.ssa Rosaria lardino, rappresentante dei pazienti, presidente della Fondazione The Bridge;

- Prof. Raffaele Landolfi, medico internista ed ematologo, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma;

- Dott. Giovanni Maga, esperto in biologia molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche;

- Mons. Andrea Manto, esperto in bioetica, Istituto superiore scienze religiose "Ecclesia Mater" di Roma;

- Dott.ssa Roberta Marcoaldi, esperta di dispositivi medici, Organismo Notificato 0373 dell’Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Francesca Menniti Ippolito, esperta di statistica, Centro ricerca e valutazione preclinica e clinica dei farmaci, Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Luisa Minghetti, esperta in ricerca preclinica e traslazionale, Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Patrizia Popoli, farmacologa, Centro di ricerca e valutazione preclinica e clinica dei farmaci, Istituto Superiore di Sanità;

- Dott.ssa Antonia Ricci, Direttore generale dell'Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie;

- Brig. Gen. Roberto Rossetti, Direttore sanitario del Policlinico Militare di Roma;

- Dott. Arrigo Schieppati, nefrologo, consulente presso il Dipartimento Malattie Rare dell'Istituto Mario Negri;

- Dott. Marco Silano, Direttore dell'Unità Operativa di Alimentazione, Nutrizione e Salute del Dipartimento Sicurezza alimentare, nutrizione e sanità pubblica, Istituto Superiore di Sanità.

Riferimenti normativi:

DECRETO 1 febbraio 2022 

Individuazione dei comitati etici a valenza nazionale. (22A01630) (GU Serie Generale n.63 del 16-03-2022)

LEGGE 11 gennaio 2018, n. 3 

Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonche' disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute. (18G00019) (GU Serie Generale n.25 del 31-01-2018)

Lo scorso 19 febbraio 2022, è stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale il decreto del 30 Novembre 2021 del Ministero della Salute con “Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi”. Il decreto è diventato pienamente attivo nel mese di marzo 2022 e rappresenta un'occasione di vero rilancio per la ricerca clinica indipendente.

Cosa è il decreto per la sperimentazione clinica non profit?

Sin dal 2004 la ricerca clinica senza scopo di lucro seguiva le regole dettate dal decreto ministeriale del 17 dicembre 2004. Questo decreto di fatto impediva qualsiasi utilizzo pratico dei dati della ricerca clinica appena condotta, impedendo al promotore non profit di cedere l’utilizzo dei dati ad altri soggetti. In pratica questo significava che, a prescindere dai positivi risultati di una sperimentazione clinica, questa dovesse essere ripetuta dall’azienda farmaceutica per ottenere nuovamente i dati (già esistenti, ricordiamolo) necessari per la presentazione di una richiesta di autorizzazione in commercio di un determinato farmaco nelle nuove condizioni di malattia appena studiate. Se dal punto di vista logico e scientifico questa situazione appariva poco sensata, dal punto di vista dei pazienti si traduceva in una intollerabile attesa (di anni). 

La situazione sembrò modificarsi radicalmente con il decreto legislativo 52/2019 e l’attuazione della Legge Lorenzin n.3/2018 che prevedeva esplicitamente “la possibilita' di cessione dei dati relativi alla sperimentazione all'azienda farmaceutica e la loro utilizzazione a fini di registrazione, per valorizzare l'uso sociale ed etico della ricerca, e di stabilire che l'azienda farmaceutica rimborsi le spese dirette e indirette connesse alla sperimentazione nonche' le mancate entrate conseguenti alla qualificazione dello studio come attivita' senza fini di lucro”.

Purtroppo, l’applicazione pratica di questa indicazione era stata demandata alla definizione, attesa entro il 31 ottobre del 2019, di tutte le procedure necessarie per calcolare le spese da rimborsare e anche la valorizzazione della proprietà intellettuale. 

Con l’attuale decreto si risponde a questa esigenza.

Quali misure per favorire la ricerca senza scopo di lucro?

Il decreto, come del resto evidenziato dal titolo, prevede misure volte a favorire la sperimentazione clinica senza scopo di lucro. Uno dei punti più interessanti e che, se applicato, potrebbe consentire un vero sviluppo della ricerca clinica non profit, è il comma 4 dell’art.2 che recita “I direttori generali delle aziende sanitarie locali e delle aziende ospedaliere, nonche' gli organi di vertice delle strutture di cui all'art. 1, comma 2, lettera a), punto 2), adottano le necessarie misure affinche' venga costituito un fondo per le sperimentazioni senza scopo di lucro promosse dalla stessa struttura o da promotori esterni. Tale fondo puo' essere composto da finanziamenti afferenti alla struttura sanitaria, compresi gli  introiti eventualmente provenienti dai contratti con le imprese farmaceutiche per lo svolgimento di sperimentazioni cliniche a scopo di lucro.”A questo fondo si può attingere per il pagamento delle spese assicurative (comma 5) ma anche per sostenere completamente o in parte, l’intera ricerca clinica. È ovvio che il tema della sostenibilità economica rappresenti un aspetto chiave della ricerca senza scopo di lucro e quindi la creazione di un fondo ad hoc nelle strutture ospedaliere non potrà che favorirne lo sviluppo.

Gli attuali dubbi e i temi aperti.

Nonostante l’emanazione di questo importante decreto diversi temi rimangono ancora aperti. Su tutti quello su come effettuare alcuni calcoli. Da una parte, non essendo stati definiti criteri certi per valutare la valorizzazione della proprietà intellettuale, ci si addentra in un mondo sconosciuto per la quasi totalità delle strutture non profit. È un tema completamente nuovo che dovrà quasi certamente richiedere un aggiornamento professionale per l’interazione con le nuove figure professionali richieste, come il menzionato “soggetto esperto di consulenza brevettuale”, ad esempio. Inoltre, sempre rimanendo in ambito di costi, non risultano definiti dei parametri di valutazione specifica e non è chiaro se la frase “qualora sia riscontrata l’utilizzabilità dei dati e risultati… a fini registrativi” (art. 2, comma 2a) definisca un presupposto necessario per la cessione dei dati della ricerca. Di contro, poco dopo nel testo viene considerata la possibilità che un promotore possa decidere di riqualificare autonomamente la sperimentazione a scopo di lucro (art.2, comma 4).

Infine, si aprono domande e dubbi su diversi aspetti legati alla gestione del consenso informato e a quella degli studi osservazionali. Ma di questi temi parleremo in ulteriori approfondimenti.

Sarà quindi necessario attendere ancora qualche esperienza diretta sul campo per capire meglio su quali punti si dovrà, eventualmente, intervenire con qualche chiarimento della normativa.

Con l’arrivo del nuovo regolamento sulla sperimentazione clinica e dei relativi decreti attuativi molte cose sono destinate a modificarsi. Ci sono opportunità da cogliere, ma anche novità da recepire e alle quali adeguarsi, non solo per i soggetti profit e non profit che fanno ricerca, per i comitati etici e, naturalmente, per i pazienti, ma anche per un soggetto che potremmo definire ‘intermedio’: le Contract Research Organization (CRO). Cosa cambia nelle loro modalità di lavoro? Quali opportunità ma anche quali scogli da superare queste importanti organizzazioni vedono nel prossimo futuro? Ne abbiamo parlato con la dottoressa Elena Ottavianelli, direttore scientifico di AICRO nonché membro del comitato scientifico di Sperimentazionicliniche.it

AICRO è l'associazione italiana che oggi raggruppa 30 CRO italiane o straniere autoaccreditate in AIFA. Fondata a Milano nel maggio 2004, è membro della European Contract Research Federation EUCROF.  L’Associazione opera nel campo della ricerca clinica applicata con diversi obiettivi come:

• promuovere l'uso delle Good Clinical Practice negli studi clinici e delle altre “good practice” di riferimento (GLP, GMP, ecc.)
• promuovere l'uso delle linee guida nazionali ed internazionali, ove applicabili, in tutte le fasi della ricerca clinica,
• rappresentare il punto di vista degli associati e rappresentare le aziende associate davanti alle autorità competenti sia a livello di regolamentazione nazionale che internazionale,
• promuovere la formazione del personale coinvolto nella ricerca clinica,
• interagire con autorità competenti e/o Ordini e Associazioni riconosciute, al fine di promuovere e sviluppare ulteriormente la ricerca clinica in Italia anche attraverso una corretta informazione e diffusione dei temi sulla ricerca clinica attraverso i media.

Dottoressa Ottavianelli, possiamo sintetizzare dicendo che le CRO sono società altamente qualificate in ricerca clinica e che sono partner strategici nello sviluppo e gestione di protocolli sperimentali?

Indubbiamente si, l’onere normativo in termini di conduzione di studi clinici è enorme e le CRO focalizzano la propria attività in tal senso. Personale qualificato, esperienze diversificate, non posseggono prodotti (se non in alcuni casi particolari), ma sono attori costanti e talvolta indispensabili. Le CRO inoltre garantiscono una formazione continua ai propri collaboratori, non solo sul piano normativo, ma procedurale, di relazione e scientifico, proprio perché si confrontano con sponsor diversi, con prodotti diversi e in diversi ambiti terapeutici.
Le CRO, di concerto con altri stakeholder coinvolti, contribuiscono alla valorizzazione della ricerca clinica: negli ultimi 10/15 anni ci sono stati molti rallentamenti burocratici sia a livello europeo che italiano, per cui il vantaggio della sinergia tra gli attori è su come la ricerca in generale verrà approcciata a livello operativo ed in questo ambito senz’altro quella delle CRO è una voce importante, supportata dall’esperienza sul campo. La direzione delineata dal nuovo regolamento 536/2014, cioè quella della semplificazione e dell’uniformità procedurale, è quella auspicata e coerente con le good clinical practice, che nascono proprio da un principio di armonizzazione.

Direttore, il recente decreto del 19-02-2022 del Ministero della Salute recante Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro, cambia le prospettive per le CRO?

Le CRO sono abituate a riorganizzare i loro processi in base alle evoluzioni normative e lavorano in maniera sinergica rispetto alle responsabilità dei promotori. Dal punto di vista organizzativo eravamo pronti al nuovo regolamento, il decreto in questione affronta uno dei punti che aspettavamo, in particolare si rivolge alla ricerca indipendente ampliandone gli orizzonti.

Il concetto di co-sponsorizzazione e cessione dei dati, seppur apparentemente slegato dal ruolo operativo delle CRO, comporta una nuova interazione tra promotori e finanziatori, le stesse modalità di cessione dei dati indicate dal decreto necessitano di personale qualificato e le CRO potrebbero contribuire dell’assemblare la documentazione in modo corretto, per agevolarne la presa in carico da parte degli enti autorizzativi. La maggiore trasparenza relativa all’istituzione di fondi pubblici per la ricerca dovrebbe accorciare i tempi di avvio delle sperimentazioni ed aumentare il numero di progetti. Più attività per le CRO, maggiori investimenti in personale e tecnologia.

E’ un decreto molto recente, ci sono ancora aspetti da chiarire?

Il decreto cita gli studi osservazionali e a basso livello di intervento, ma soprattutto per questi ultimi non detta ancora la reale differenza in termini approvativi, sia per quelli a scopo di lucro che per quelli profit. Il Decreto non dà delle chiare indicazioni sulle co-sponsorizzazioni, rimanda molto al Regolamento, ma ad esempio dice che la co-sponsorizzazione tra un ente pubblico senza scopi di lucro e un ente privato profit non è normata dal decreto. Questa è un’area grigia che attualmente non sappiamo da chi sarà normata.

Tante novità e quindi tanta necessità di aggiornare continuamente i professionisti. Vi occupate anche di questo?

Sicuramente l’ambito formativo, in cui AICRO, ma le CRO in generale giocano un ruolo particolarmente attivo, rappresenta una necessità. La formazione relativa alla sperimentazione clinica ha riscontro anche in ambito ECM e su questo siamo particolarmente attenti: parlare un linguaggio comune, anche in termini di interpretazione normativa, facilita le interazioni tra stakeholder, semplifica la pianificazione delle attività e garantisce maggiore efficienza nello sviluppo di un nuovo prodotto. Questo a vantaggio della comunità tutta e della scienza ovviamente.  
In qualità di Direttore scientifico mi occupo ogni anno di organizzare delle sessioni di aggiornamento aperte anche ai non-soci, in linea più generale è partita adesso la scuola di formazione AICRO, rivolta a laureati in scienze della vita che vogliano intraprendere un professionale in ambito di ricerca clinica ed in particolare all’interno di CRO. La scuola si chiama MYCROSCOPE, i docenti lavorano presso le nostre associate e mira ad orientare i partecipanti in modo pragmatico attraverso la condivisione di esperienze.

Cosa cambia rispetto alla cessione dei dati nelle sperimentazioni no-profit?

E’ un aspetto che va tenuto in considerazione, il paziente deve sapere, nel momento in cui partecipa a una sperimentazione clinica e il promotore è un organizzazione no-profit, che i suoi dati potrebbero poi essere ceduti ad una terza parte interessata.

Quindi l’impatto della preparazione dei documenti da far firmare al paziente c’è e si profila un nuovo consenso informato. Questo è un aspetto che dovrà essere chiarito nella modalità della cessione dei dati.   Aicro su questo argomento non ha margine d’intervento. Inizieremo a lavorare e l’esperienza si farà iniziando insieme: le aziende e i produttori no profit, medici e istituzioni. Abbiamo dei gruppi di lavoro che si occupano di ogni settore ricerca clinica.

Cosa significherà in concreto vendere i dati della sperimentazione clinica?

Avere aperto la possibilità di vendere i dati a chi ha la possibilità di valorizzarli anche a fini registrativi è un’apertura importante e la cosa buona del decreto è che questo fondo è ben definito, trasparente. Il limite forse è che per vendere i dati occorrerà comunque avvalersi di consulenti legali, esperti di brevetto, competenze che in questo momento non necessariamente sono presenti o disponibili per i ricercatori no-profit.

Si apre un nuovo scenario organizzativo nell’interazione tra le CRO e i promotori indipendenti?

Si profila un impatto sull’organizzazione del lavoro perché i promotori indipendenti, che vorranno chiedere aiuto alle CRO: probabilmente avranno delle richieste leggermente diverse da quelle che hanno avuto fino ad adesso. Avere istituito un fondo e la possibilità di vendere dati che dovrebbe alimentare la richiesta di fare ricerca indipendente, potrebbe anche alimentare la richiesta di avere delle CRO che possano supportare questi studi.

Concludiamo con la lista della spesa, che cosa manca e quindi cosa serve in tempi brevi?

Siamo indietro con l’emanazione dei decreti attuativi che possono rendere operativo il regolamento 536/2014, anche se stanno arrivando le prime emanazioni, manca ancora una chiara riorganizzazione del lavoro dei comitati etici (CE): non solo per quel che riguarda il processo di valutazione di studi clinici su un farmaco, ma anche sulla valutazione di studi osservazionali, studi a basso livello di intervento, studi sui medical device, cosmetici e nutraceutici, che esulano da questa regolamentazione focalizzata sul farmaco, ma che sempre comportano una valutazione etica.

Il nuovo iter di valutazione delle sperimentazioni cliniche introdotto dal Regolamento 536/2014 ha imposto una profonda riorganizzazione dei comitati etici (CE) sul territorio italiano.

La vecchia procedura, che contemplava l’emissione di un parere unico da parte di un comitato coordinatore e successiva e formale accettazione/rifiuto di tale parere da parte di tutti gli altri CE coinvolti, non avrebbe infatti permesso di rispettare le tempistiche ristrette della nuova normativa. Il vecchio iter, inoltre, era caratterizzato da una reiterazione dei processi che sarebbe andata contro gli stessi principi ispiratori del Regolamento.

Il primo passo verso la riorganizzazione è stato sancito con la Legge 3/2018¹, che ha fissato in 43 i comitati etici da mantenere in Italia, 3 nazionali e 40 territoriali. Pochi mesi dopo, un apposito decreto del Ministero della Salute ha sancito la nascita del Centro Nazionale di Coordinamento dei Comitati Etici², un organo con funzioni di Coordinamento, indirizzo e monitoraggio che per lungo tempo è stato un re senza regno, visto che ad oggi i 40 CE territoriali non sono di fatto attivi.

I comitati etici nazionali

È stato necessario aspettare ancora un paio d’anni per la costituzione dei CE a valenza Nazionale³; uno, con sede presso l’Istituto Superiore di Sanità ed entrato in funzione quasi subito, ha il compito di valutare le richieste provenienti da istituti pubblici di ricerca, come ad esempio il CNR - Consiglio Nazionale delle Ricerche. Gli altri due, con sede presso AIFA e formalmente attivi solo dallo scorso gennaio, valuteranno rispettivamente le richieste relative a studi in ambito pediatrico e con terapie avanzate.

Nonostante la formalizzazione dei comitati a valenza nazionale, per lungo tempo molte domande sono rimaste senza risposta. Cosa avrebbero valutato questi comitati? Solo studi interventistici con farmaco e dispositivo o anche studi osservazionali? Quali sarebbero stati i limiti di competenza tra comitati nazionali e territoriali? Chi avrebbe valutato gli studi differenti da quelli interventistici con farmaco e dispositivo, visto che solo questi pareva sarebbero stati gli ambiti di competenza dei CE territoriali? E la valutazione delle richieste di fine vita?

Mesi di domande senza risposte finché, in pieno clima Sanremese, la svolta: il 7 febbraio vengono pubblicati i tanto attesi decreti attuativi della legger 3/2018 ^4,5,6,7.

I comitati etici territoriali 

Due ^4,7dei 4 sopracitati decreti hanno chiarito quali saranno i compiti ed il funzionamento dei CE territoriali, ed hanno stabilito – dopo lunghe e dibattute analisi rispetto alle performance passate – quali sarebbero stati i 40 CE.

Abbandonata l’idea della valutazione delle richieste di fine vita, che avrebbe richiesto un expertise troppo delicata e l’integrazione di nuove figure professionali, ai comitati territoriali è stata affidata la valutazione di 3 tipologie di studi: interventistici con farmaco, interventistici con dispositivo e osservazionali farmacologici. Ovviamente senza andare a sfociare negli ambiti di competenza dei CE nazionali; ciò significa, pertanto, che i Comitati Territoriali non valuteranno mai studi in ambito pediatrico o che contemplino l’uso di terapia avanzata.  

Il promotore dovrà scegliere un unico comitato etico territoriale che esprima un parere valevole a livello nazionale, indipendentemente dal numero e dalla localizzazione dei centri coinvolti; la scelta, che nel caso di studi interventistici con farmaco potrà essere demandata ad AIFA, dovrà essere effettuata in modo che il CE scelto sia indipendente rispetto ai centri clinici in cui si svolgerà la sperimentazione.

Sempre nell’ottica di garantire una elevata trasparenza, la nomina dei componenti dei CE territoriali spetterà non più ai Direttori Generali ma alle Regioni, che avranno 120 giorni di tempo (a partire dall’entrata in vigore del decreto) per procedere con le nomine e istituire i comitati.

Poche le novità, rispetto al passato, in merito alle figure di minima che dovranno essere presenti in questi CE e alle modalità di funzionamento. I componenti, che percepiranno un gettone pari a 300 euro a seduta più eventuali rimborsi spese ⁶, potranno restare in carica per massimo due mandati e non potranno far parte contemporaneamente di più di un CE.

Ancora valida al possibilità, in casi particolari, di affidarsi anche alla consulenza di professionisti esterni al CE; in questo caso la valutazione dovrà essere effettuata a titolo gratuito e il consulente dovrebbe essere scelto da appositi elenchi/albi costituiti dalle regioni.

Valutazione di altre tipologie di studi

A chi spetterà la valutazione delle altre tipologie di studio che esulano dalle competenze dei CE nazionali e territoriali (es: osservazionali non farmacologici, richieste di usa compassionevole, studi biologici)? Anche in questo caso, parola alle Regioni che potranno decidere se affidare tali competenze agli stessi CE territoriali o se mantenere dei comitati accessori, definiti locali (Figura 1).

Figura 1: futura organizzazione dei comitati etici sul territorio

L’iter regolatorio, pertanto, potrebbe differire leggermente tra le diverse regioni.

Aree grigie

Dubbi risolti? Non tutti. Il primo riguarda gli studi osservazionali farmacologici retrospettivi, che a differenza di quelli prospettici non potrà beneficiare (per lo meno da quanto sembrerebbe leggendo l’apposito decreto ⁸) di un unico parere a livello nazionale. Oltre alla opinabilità di tale scelta, resta poco chiaro chi si prenderà carico della valutazione di tali studi, specialmente qualora dovessero ricadere negli ambiti di competenza dei due CE nazionali sotto egida AIFA.

Stesse perplessità in merito agli studi che non siano osservazionali farmacologici né interventistici su farmaco o dispositivo; anche in questo caso pare si manterrà una valutazione da parte di multipli comitati e a questo punto potrebbe trattarsi di un mix tra CE territoriali e locali.

Delicata sarà anche la fase di transizione, durante la quale eventuali emendamenti a studi ancora in corso secondo Direttiva 2001/20/CE potranno beneficiare di un unico parere nazionale espresso dal vecchio CE coordinatore o da uno dei neonati CE territoriali a seconda dello stato di avanzamento di riorganizzazione in tal senso.

Come ci si dovrà comportare in tutti questi casi? Ai posteri (o alle prossime Q&A dell’autorità competente) l’ardua sentenza.

Grossi interrogativi permangono anche in merito alla sostenibilità finanziaria del sistema. Nonostante le tariffe, standard a livello nazionale per gli studi interventistici con farmaco, siano maggiorate rispetto al passato, la valutazione di un unico comitato per ciascuna sperimentazione non garantirà di certo un flusso in entrata costante ed eterogeneo su tutto il territorio.  Problemi ancora maggiori per le regioni che decideranno di mantenere anche dei CE locali, che con ogni probabilità valuteranno soprattutto studi no profit, quindi senza fee di valutazione.

Riferimenti bibliografici

1 LEGGE 11 gennaio 2018, n. 3 Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonche' disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute. (18G00019)

2 DM 19 aprile 2018 “Costituzione del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, ai sensi dell’articolo 2, comma 1, della legge 11 gennaio 2018, n. 3”

3 DM 01 febbraio 2022 “Costituzione del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, ai sensi dell’articolo 2, comma 1, della legge 11 gennaio 2018, n. 3”

4 DM 26 gennaio 2023 Individuazione di quaranta comitati etici territoriali

5 DM 27 gennaio 2023 Regolamentazione della fase transitoria ai sensi dell'articolo 2, comma 15, della legge 11 gennaio 2018, n. 3, in relazione alle attivita' di valutazione e alle modalita' di interazione tra il Centro di coordinamento, i comitati etici territoriali, i comitati etici a valenza nazionale e l'Agenzia italiana del farmaco

6 DM 30 gennaio 2023 Determinazione della tariffa unica per le sperimentazioni cliniche, del gettone di presenza e del rimborso spese per la partecipazione alle riunioni del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, dei comitati etici territoriali e dei comitati etici a valenza nazionale

7 DM 30 gennaio 2023 Definizione dei criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati etici territoriali

8 DM 30 novembre 2021 Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi, ai sensi dell'art. 1, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52.

Dopo mesi di silenzio, finalmente nuovi pezzi si aggiungono al complesso puzzle che in Italia porterà all’adeguamento completo al Regolamento 536/2014.

Il 16 gennaio la Conferenza Stato Regioni, dopo mesi di rimpallo e modifiche alle varie bozze circolate, ha approvato la versione definitiva dei decreti Riordino Comitati e Armonizzazione. Dopo la pubblicazione del decreto in gazzetta ufficiale (attesa entro fine settimana) le regioni avranno 120 giorni per costituire i 40 comitati etici territoriali, a cui spetterà il compito di valutare le richieste di parere per studi interventistici con farmaco, indagini con dispositivo medico e studi osservazionali farmacologici. Avranno, inoltre, facoltà di affidare la valutazione delle restanti tipologie di studio (es interventistici non con farmaco o dispositivo, osservazionali non farmacologici, richieste di farmaco ad uso compassionevole) ai comitati territoriali o, in alternativa, di mantenere dei comitati etici “accessori” (definiti locali).

Tali comitati andranno ad aggiungersi a quelli nazionali, già istituiti con decreto ministeriale del primo febbraio 2022 e tutti pienamente operativi da qualche settimana.

Comitati Etici e membri

I due decreti in via di pubblicazione chiudono per lo meno il quadro “operativo” rispetto alle richieste del Regolamento 536/2014: ogni sperimentazione sottomessa attraverso CTIS verrà valutata da un unico comitato etico, il cui parere avrà valenza nazionale, territoriale o nazionale a seconda degli ambiti di competenza e scelto sempre in modo da garantire l’indipendenza rispetto ai centri clinici coinvolti.

Modificati di poco, rispetto al passato, i requisiti per poter diventare componente di un comitato. Nonostante le numerose pressioni per coinvolgere delle professionalità esperte in ambito di sperimentazione clinica ma non comprese nei “paletti” del 2013 (si pensi a project manager o coordinatori di ricerca clinica con esperienza ventennale), anche il nuovo decreto resta legato a delle categorie professionali sanitarie che sicuramente non sono al passo con l’evoluzione della ricerca. 

Tariffe e transizione

Ufficializzata anche la firma, da parte del Ministero della Salute, di altri due decreti a lungo attesi: il decreto tariffa unica e il decreto transizione.

Sicuramente un grosso risparmio per i promotori aziendali, che si liberano dal vincolo di pagare fee multipli ad AIFA e a molteplici comitati etici; la tariffa da versare sarà unica, a coprire le valutazioni di AIFA comitato etico e laddove applicabile l'Istituto Superiore di Sanità (ISS) e calcolata con una variabilità dipendente da tipologia di richiesta (primo parere o emendamento), tipologia di studio e numero di centri coinvolti (cut-off 15 centri). Previsti anche un fee per la valutazione  egli Annual Safety reports e  una maggiorazione laddove l’Italia venga scelta come stato membro relatore.

Resta da sciogliere il nodo sostenibilità dei neonati comitati etici, visto che l’introito economico rispetto al passato sarà certamente minore e stante il gettone di presenza pari a 300 euro/seduta, previsto dallo stesso decreto, per ciascun componente dei comitati. Senza contare la sostenibilità di eventuali comitati locali, che esprimeranno valutazioni prevalentemente in ambito no profit, quindi senza fee di valutazione.

Puzzle completo? Non ancora.

Restiamo sicuramente ancora in attesa delle linee guida AIFA sugli studi osservazionali, la cui pubblicazione era prevista per inizio aprile 2022. Si spera inoltre che prima o poi qualcuno prenda in carico la gestione (anche e soprattutto regolatoria) della ricerca osservazionale non su farmaco, che ad oggi continua ad essere terra di nessuna e rischia pertanto di non poter beneficiare delle stesse facilitazioni (prima tra tutte il parere unico a livello nazionale) garantite agli osservazionali farmacologici. Meritevole di chiarimenti ufficiali anche la questione studi retrospettivi, di fatto esclusi dalla possibilità di parere unico nazionale (anche se farmacologici) e soprattutto ancora ad oggi ostaggio di una normativa nazionale sulla privacy che non fa bene alla ricerca, oltre a non essere in linea con i dettami del GDPR.

Annunciati e mai pubblicati, inoltre, i requisiti dei centri sperimentali che avrebbero dovuto vedere la luce a fine giugno 2022. Ad oggi di fatto resta ancora vigente un decreto del 1998, eccezion fatta per gli studi di fase I, regolamentati da una determina AIFA meritevole ormai di revisione ed aggiornamento.

E ancora due questioni, di importanza strategica per rilanciare la ricerca in Italia, completamente dimenticate nonostante fossero previste dalla legge 3/2018.

La revisione dei programmi formativi universitari, per iniziare. Ad oggi nessuna delle facoltà scientifiche sanitarie prevede dei corsi specifici in ambito di ricerca clinica e non esistono classi di concorso per ottenere una abilitazione scientifica nazionale in tale contesto. Eppure secondo la legge il MIUR avrebbe dovuto provvedere in tal senso.

E da ultimo, non certo per importanza, la questione stabilizzazione delle infrastrutture della ricerca. Figure professionali “nuove” (che operano almeno da 25 anni), imposte tanto da una determina AIFA (quella sugli studi di Fase I) quanto da una legge (la 3/2018) ma che ad oggi continuano, immeritatamente e in maniera preoccupante, ad essere completamente ignorate durante le contrattazioni della sanità, che pur sono andate avanti per garantire delle migliorie (si spera) ad un Sistema Sanitario Nazionale sempre più in ginocchio.

Sono passati quasi 9 anni da quando il “nuovo” Regolamento Europeo è entrato in vigore e ancora fatichiamo a vedere la fine di una storia che avevamo correttamente iniziato a scrivere a gennaio del 2018.