Con l’arrivo del nuovo regolamento sulla sperimentazione clinica e dei relativi decreti attuativi molte cose sono destinate a modificarsi. Ci sono opportunità da cogliere, ma anche novità da recepire e alle quali adeguarsi, non solo per i soggetti profit e non profit che fanno ricerca, per i comitati etici e, naturalmente, per i pazienti, ma anche per un soggetto che potremmo definire ‘intermedio’: le Contract Research Organization (CRO). Cosa cambia nelle loro modalità di lavoro? Quali opportunità ma anche quali scogli da superare queste importanti organizzazioni vedono nel prossimo futuro? Ne abbiamo parlato con la dottoressa Elena Ottavianelli, direttore scientifico di AICRO nonché membro del comitato scientifico di Sperimentazionicliniche.it

AICRO è l'associazione italiana che oggi raggruppa 30 CRO italiane o straniere autoaccreditate in AIFA. Fondata a Milano nel maggio 2004, è membro della European Contract Research Federation EUCROF.  L’Associazione opera nel campo della ricerca clinica applicata con diversi obiettivi come:

• promuovere l'uso delle Good Clinical Practice negli studi clinici e delle altre “good practice” di riferimento (GLP, GMP, ecc.)
• promuovere l'uso delle linee guida nazionali ed internazionali, ove applicabili, in tutte le fasi della ricerca clinica,
• rappresentare il punto di vista degli associati e rappresentare le aziende associate davanti alle autorità competenti sia a livello di regolamentazione nazionale che internazionale,
• promuovere la formazione del personale coinvolto nella ricerca clinica,
• interagire con autorità competenti e/o Ordini e Associazioni riconosciute, al fine di promuovere e sviluppare ulteriormente la ricerca clinica in Italia anche attraverso una corretta informazione e diffusione dei temi sulla ricerca clinica attraverso i media.

Dottoressa Ottavianelli, possiamo sintetizzare dicendo che le CRO sono società altamente qualificate in ricerca clinica e che sono partner strategici nello sviluppo e gestione di protocolli sperimentali?

Indubbiamente si, l’onere normativo in termini di conduzione di studi clinici è enorme e le CRO focalizzano la propria attività in tal senso. Personale qualificato, esperienze diversificate, non posseggono prodotti (se non in alcuni casi particolari), ma sono attori costanti e talvolta indispensabili. Le CRO inoltre garantiscono una formazione continua ai propri collaboratori, non solo sul piano normativo, ma procedurale, di relazione e scientifico, proprio perché si confrontano con sponsor diversi, con prodotti diversi e in diversi ambiti terapeutici.
Le CRO, di concerto con altri stakeholder coinvolti, contribuiscono alla valorizzazione della ricerca clinica: negli ultimi 10/15 anni ci sono stati molti rallentamenti burocratici sia a livello europeo che italiano, per cui il vantaggio della sinergia tra gli attori è su come la ricerca in generale verrà approcciata a livello operativo ed in questo ambito senz’altro quella delle CRO è una voce importante, supportata dall’esperienza sul campo. La direzione delineata dal nuovo regolamento 536/2014, cioè quella della semplificazione e dell’uniformità procedurale, è quella auspicata e coerente con le good clinical practice, che nascono proprio da un principio di armonizzazione.

Direttore, il recente decreto del 19-02-2022 del Ministero della Salute recante Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro, cambia le prospettive per le CRO?

Le CRO sono abituate a riorganizzare i loro processi in base alle evoluzioni normative e lavorano in maniera sinergica rispetto alle responsabilità dei promotori. Dal punto di vista organizzativo eravamo pronti al nuovo regolamento, il decreto in questione affronta uno dei punti che aspettavamo, in particolare si rivolge alla ricerca indipendente ampliandone gli orizzonti.

Il concetto di co-sponsorizzazione e cessione dei dati, seppur apparentemente slegato dal ruolo operativo delle CRO, comporta una nuova interazione tra promotori e finanziatori, le stesse modalità di cessione dei dati indicate dal decreto necessitano di personale qualificato e le CRO potrebbero contribuire dell’assemblare la documentazione in modo corretto, per agevolarne la presa in carico da parte degli enti autorizzativi. La maggiore trasparenza relativa all’istituzione di fondi pubblici per la ricerca dovrebbe accorciare i tempi di avvio delle sperimentazioni ed aumentare il numero di progetti. Più attività per le CRO, maggiori investimenti in personale e tecnologia.

E’ un decreto molto recente, ci sono ancora aspetti da chiarire?

Il decreto cita gli studi osservazionali e a basso livello di intervento, ma soprattutto per questi ultimi non detta ancora la reale differenza in termini approvativi, sia per quelli a scopo di lucro che per quelli profit. Il Decreto non dà delle chiare indicazioni sulle co-sponsorizzazioni, rimanda molto al Regolamento, ma ad esempio dice che la co-sponsorizzazione tra un ente pubblico senza scopi di lucro e un ente privato profit non è normata dal decreto. Questa è un’area grigia che attualmente non sappiamo da chi sarà normata.

Tante novità e quindi tanta necessità di aggiornare continuamente i professionisti. Vi occupate anche di questo?

Sicuramente l’ambito formativo, in cui AICRO, ma le CRO in generale giocano un ruolo particolarmente attivo, rappresenta una necessità. La formazione relativa alla sperimentazione clinica ha riscontro anche in ambito ECM e su questo siamo particolarmente attenti: parlare un linguaggio comune, anche in termini di interpretazione normativa, facilita le interazioni tra stakeholder, semplifica la pianificazione delle attività e garantisce maggiore efficienza nello sviluppo di un nuovo prodotto. Questo a vantaggio della comunità tutta e della scienza ovviamente.  
In qualità di Direttore scientifico mi occupo ogni anno di organizzare delle sessioni di aggiornamento aperte anche ai non-soci, in linea più generale è partita adesso la scuola di formazione AICRO, rivolta a laureati in scienze della vita che vogliano intraprendere un professionale in ambito di ricerca clinica ed in particolare all’interno di CRO. La scuola si chiama MYCROSCOPE, i docenti lavorano presso le nostre associate e mira ad orientare i partecipanti in modo pragmatico attraverso la condivisione di esperienze.

Cosa cambia rispetto alla cessione dei dati nelle sperimentazioni no-profit?

E’ un aspetto che va tenuto in considerazione, il paziente deve sapere, nel momento in cui partecipa a una sperimentazione clinica e il promotore è un organizzazione no-profit, che i suoi dati potrebbero poi essere ceduti ad una terza parte interessata.

Quindi l’impatto della preparazione dei documenti da far firmare al paziente c’è e si profila un nuovo consenso informato. Questo è un aspetto che dovrà essere chiarito nella modalità della cessione dei dati.   Aicro su questo argomento non ha margine d’intervento. Inizieremo a lavorare e l’esperienza si farà iniziando insieme: le aziende e i produttori no profit, medici e istituzioni. Abbiamo dei gruppi di lavoro che si occupano di ogni settore ricerca clinica.

Cosa significherà in concreto vendere i dati della sperimentazione clinica?

Avere aperto la possibilità di vendere i dati a chi ha la possibilità di valorizzarli anche a fini registrativi è un’apertura importante e la cosa buona del decreto è che questo fondo è ben definito, trasparente. Il limite forse è che per vendere i dati occorrerà comunque avvalersi di consulenti legali, esperti di brevetto, competenze che in questo momento non necessariamente sono presenti o disponibili per i ricercatori no-profit.

Si apre un nuovo scenario organizzativo nell’interazione tra le CRO e i promotori indipendenti?

Si profila un impatto sull’organizzazione del lavoro perché i promotori indipendenti, che vorranno chiedere aiuto alle CRO: probabilmente avranno delle richieste leggermente diverse da quelle che hanno avuto fino ad adesso. Avere istituito un fondo e la possibilità di vendere dati che dovrebbe alimentare la richiesta di fare ricerca indipendente, potrebbe anche alimentare la richiesta di avere delle CRO che possano supportare questi studi.

Concludiamo con la lista della spesa, che cosa manca e quindi cosa serve in tempi brevi?

Siamo indietro con l’emanazione dei decreti attuativi che possono rendere operativo il regolamento 536/2014, anche se stanno arrivando le prime emanazioni, manca ancora una chiara riorganizzazione del lavoro dei comitati etici (CE): non solo per quel che riguarda il processo di valutazione di studi clinici su un farmaco, ma anche sulla valutazione di studi osservazionali, studi a basso livello di intervento, studi sui medical device, cosmetici e nutraceutici, che esulano da questa regolamentazione focalizzata sul farmaco, ma che sempre comportano una valutazione etica.

L'emergenza COVID19 ha portato ad una presa di coscienza collettiva rispetto all'importanza di promuovere e sostenere la ricerca clinica, al fine di permettere lo sviluppo di nuove terapie innovative, così come per migliorare l'appropriatezza dei trattamenti già esistenti ¹. Curare innovando è dunque diventata un'esigenza primaria sia per pazienti che per la comunità scientifica.

Al contempo, specie nell'ultima decade, la ricerca clinica si è evoluta ed è cambiata sia dal punto di vista regolatorio che metodologico. Stiamo infatti assistendo ad un aumento delle complessità procedurali e gestionali, le quali richiedono maggiori risorse umane e infrastrutturali così come implicano la necessità di maggiori competenze e specializzazione da parte degli addetti ai lavori ^2,3.

In questo contesto i centri che conducono sperimentazioni cliniche si sono trovati nella situazione di dover far fronte a questa aumentata complessità che, dal loro punto di vista, si caratterizza di 3 fattori principali:

- Aumento degli standard qualitativi richiesti dalle Agenzie Regolatorie, sia verso i centri sperimentali che verso i Promotori (sia profit che no-profit) ^4,5

- Aumento della burocratizzazione dei processi, con conseguente aumento della produzione documentale richiesta ai centri clinici da parte di Sponsor e stakeholders ⁶

- Aumentata complessità dei disegni di studio, con l'introduzione di disegni innovativi, quali gli studi platform e/o adattativi, spesso caratterizzati da una base di statistica Bayesiana. Tali sperimentazioni necessitano di un maggiore ingaggio per i centri clinici rispetto ai trials tradizionali, sia in termini procedurali che temporali, specie come conseguenza delle eventuali analisi ad interim e delle dinamiche di sviluppo in itinere del protocollo di studio ⁷

Per fronteggiare adeguatamente tali sfide, i centri sperimentali negli anni hanno dunque dovuto dotarsi di personale addetto alla ricerca clinica, inserendo nel proprio organico figure quali i coordinatori di ricerca clinica e infermieri di ricerca. Al contempo è stato necessario per implementare ed adeguare le proprie infrastrutture mediante la creazione di Clinical Trial Unit (CTU) che fossero in grado di gestire e coordinare le varie attività richieste sia in contesti di ricerca profit che in contesti di ricerca clinica accademica e non sponsorizzata ^8,9.

Le risorse umane e le infrastrutture di supporto alla ricerca clinica rappresentano dunque le due chiavi di volta utilizzate ad oggi dai centri clinici per sostenere le loro attività in termini di ricerca clinica.

Le problematiche che affliggono centri sperimentali: capitale umano e infrastrutture

Nonostante sia ormai scientificamente riconosciuto il valore aggiunto della ricerca clinica per pazienti, enti di ricerca e Sistema Sanitario Nazionale (è stimato come ad ogni  euro erogato dall’azienda farmaceutica all’azienda sanitaria per la conduzione di uno studio clinico, quest’ultima ne risparmia 2,77 per costi non sostenuti ¹⁰), negli anni è venuto spesso a mancare il supporto istituzionale sui due fronti cardine dei centri sperimentali: i professionisti dedicati alla ricerca clinica e le infrastrutture di supporto.

Negli anni i centri sperimentali si sono organizzati e modellati senza seguire delle linee guida di riferimento o delle indicazioni istituzionali condivise al fine di creare un contesto che permettesse la conduzione di sperimentazioni cliniche profit e no-profit secondo gli standard richiesti. Questa mancanza di un coordinamento e di un supporto istituzionale, ha dunque portato ad uno sviluppo eterogeneo dei centri di ricerca sul territorio nazionale, sia in termini di distribuzione geografica che in termini di organizzativi e di sviluppo dell'apparato aziendale a sostegno della ricerca clinica ¹¹.

Occorre inoltre evidenziare, a conferma di ciò, come molte delle Clinical trial Unit formatesi all'interno dei centri di ricerca non siano formalmente riconosciute a livello istituzionale ed organizzativo risultando spesso un unità operative funzionali ma non istituzionalizzate ^{12, 13}.

La latenza di un supporto da parte delle istituzioni ha infine portato all'impossibilità, soprattutto da parte delle strutture di ricerca pubbliche, di dare un inquadramento contrattuale stabile per quelle figure professionali dedicate espressamente alla ricerca clinica (in primis coordinatori di ricerca e infermieri di ricerca), innescando come conseguenza un forte turnover negli organici dei centri clinici.

La figura del Coordinatore di Ricerca Clinica

Nel contesto della ricerca clinica attuale, la figura del Coordinatore di Ricerca Clinica (CRC) è ormai unanimemente riconosciuta quale elemento fondamentale al fine di poter garantire la gestione ed il coordinamento delle sperimentazioni cliniche secondo gli standard qualitativi richiesti ^{12, 14, 15}.

Negli anni questa figura professionale si è evoluta acquisendo competenze tecniche e gestionali specifiche che rappresentano un forte valore aggiunto per i centri sperimentali. Si tratta di professionisti, in possesso generalmente di almeno un diploma di laurea in materie scientifiche, che acquisiscono nel loro percorso formativo post-laurea delle competenze preziose ed essenziali. Tali competenze sono sicuramente utili per il coordinamento e la conduzione di uno studio promosso da aziende farmaceutiche, ma anche per la realizzazione e il project management di trials accademici, così come per garantire l’ottemperanza del centro alla normativa vigente ed ai requisiti strutturali e organizzativi richiesti.

Occorre dunque sottolineare come i CRC rappresentino un punto di riferimento fondamentale anche nel coordinamento delle attività regolatorie e di project management necessarie nella progettazione e conduzione di sperimentazioni accademiche.

Nonostante la centralità di questa figura professionale, ad oggi la figura del Coordinatore di Ricerca Clinica non è ancora riconosciuta a livello istituzionale in Italia. Questa mancanza di un riconoscimento ha comportato negli anni l'impossibilità di inserire questi professionisti in pianta stabile all'interno del SSN, proponendo principalmente borse di studio, contratti in p.iva e contratti a termine per i CRC ¹⁶.

Nonostante negli ultimi anni si sia tentato di fare dei passi in avanti battendo diverse strade, il sistema italiano non è ancora riuscito a trovare una soluzione definitiva alla precarietà contrattuale: l'inquadramento del personale all'interno della piramide del ricercatore (per altro limitata agli IRCCS) ha infatti avuto come esito la cronicizzazione di una precarietà contrattuale senza prospettive a lungo termine e a tempo indeterminato ¹⁷, così come l'inquadramento dei CRC in categoria D all’interno del comparto amministrativo/tecnico non permette di fatto la valorizzazione di questi professionisti sia in termini di crescita intra-aziendale che di valorizzazione salariale (specie se commisurati alla formazione ed alle competenze tecnico-scientifiche del professionista).

La mancanza di identità e job description

La mancanza di un riconoscimento istituzionale della figura del Coordinatore di Ricerca Clinica ha come conseguenza la mancanza di una job description professionale uniforme a livello nazionale: le mansioni ascritte al CRC sono dunque declinate di volta in volta in maniera differente a seconda del centro clinico sperimentale e delle sue modalità organizzative.

Le attività svolte dai vari CRC sul territorio nazionale, come conseguenza, possono anche essere molto differenti tra loro a seconda dell'organizzazione e delle caratteristiche del centro clinico: dalla gestione delle procedure regolatorie e di start up all'inserimento dei dati, dalla gestione e processamento dei campioni biologici sperimentali alla gestione dei farmaci sperimentali.

La mancanza di un'identità ben delineata per la tale figura rappresenta dunque un elemento di ulteriore destabilizzazione professionale che si va a sommare al quadro contrattuale e che di certo non favorisce, anche nella percezione della comunità scientifica, il pieno riconoscimento delle competenze e del valore aggiunto apportato ai centri clinici.

L'eccessivo turnover

La mancanza di un riconoscimento istituzionale, la mancanza di un inquadramento in pianta stabile all'interno del SSN, e la mancanza di una valorizzazione sia a livello contrattuale che e di competenze, rendono difficile per i centri clinici poter trattenere con se i Coordinatori di Ricerca Clinica, specie se esperti ed in possesso di elevate competenze tecniche.

Le elevate competenze e l’esperienza acquisita fanno infatti si che i CRC trovino facilmente sbocco lavorativo presso aziende farmaceutiche e Contract Research Organization, attratti da un migliore inquadramento contrattuale, così come da una maggiore valorizzazione delle competenze professionali e personali sia in termini carriera che di tutele e salario.

Dopo avere investito sulla formazione di professionalità elevate nel mondo della ricerca clinica, i centri si trovano dunque a far fronte ad elevati di tassi di turnover in uscita, che ne mettono a dura prova l’efficienza e l’organizzazione ¹⁸.

Sono infatti diversi gli aspetti che le Clinical Trial Unit si trovano a dover fronteggiare a seguito dell’eccessivo turnover e che, se pur fisiologici e costituzionali sotto una certa soglia, diventano insostenibili oltre un certo tasso di ricambio del personale:

• Necessità di reperire una nuova risorsa da inserire in organico che sia attratta delle condizioni contrattuali e lavorative proposte rispetto alle possibilità offerte dal mercato del lavoro.
• Nel caso di strutture pubbliche, gli eventuali CRC devono essere identificati tramite procedure comparative o bandi pubblici che richiedono dei tempi tecnici ben specifici. Ne consegue l’impossibilità di un ricambio di personale in tempi brevi, lasciando così le Clinical Trial Unit sotto di un’unità e non permettendo un passaggio di consegne diretto tra professionista uscente ed professionista entrante.
• Perdita di expertise con necessità di prevedere un fisiologico periodo di inserimento e l’esecuzione di training specifici su procedure e processi interni.
• Perdita di continuità nella gestione di una sperimentazione clinica con consequenziale revisione documentale, formazione studio specifica del personale entrante, e creazione di nuovi profili per gli eventuali sistemi informatici utilizzati.
• Revisione continua degli organigrammi e dei programmi formativi aziendali.

L’eccessivo ricambio dei CRC, di certo espressione delle problematiche sin’ora discusse, affligge dunque i centri clinici e mina la qualità e l’efficienza dell’operato aumentando in manieda indiretta anche i carichi di lavoro e lo stress lavoro-correlato del personale delle clinical trial unit.

Futuro e Possibili Soluzioni

In ottica presente e futura, investire nella ricerca clinica significa moltiplicare i propri investimenti garantendo benefici e ricadute positive per cittadini e pazienti, ma anche vantaggi diretti ed indiretti per il Servizio Sanitario Nazionale e per l’indotto derivante dalla ricerca clinica stessa. Supportare e sostenere la ricerca clinica innescherebbe dunque un meccanismo win-win, con benefici diffusi a tutto il sistema paese in termini di salute, know-how, qualità dei servizi offerti e di ottimizzazione delle risorse.

Per fare ciò servirà infrangere la storica latenza delle istituzioni su tale tematica, ponendo i centri clinici (indipendentemente dalla loro natura di IRCCS, Ospedali, Aziende Ospedaliere Universitarie etc.) al centro di un rinnovamento e di investimenti che portino a valorizzare il capitale umano ed a istituzionalizzare ed ottimizzare le infrastrutture dedicate alla ricerca clinica.

Tali investimenti passano dunque anche dal riconoscimento istituzionale e dalla valorizzazione contrattuale della figura del Coordinatore di Ricerca Clinica, così come dalla definizione di una sua job description inserita all’interno del Sistema Sanitario Nazionale.

Altresì la formalizzazione delle Clinical Trial Unit, uniformando i percorsi ed i requisiti a livello nazionale, rappresenta un passaggio ormai necessario per poter permettere ai centri sperimentali di rimanere al passo, in un contesto di ricerca clinica sempre più globale e competitivo, specie laddove l’asticella dei requisiti infrastrutturali e di qualità tende ad alzarsi sempre di più.

Il riconoscimento istituzionale delle Clinical Trial Unit permetterebbe di darne una struttura organizzativa meglio definita, dotandole di un budget e di obiettivi che ne permettano una migliore operatività ottimizzando le risorse disponibili.

di Stefano Stabile (Niguarda Cancer Center, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda)

a nome del Gruppo Italiano Data Manager e Coordinatori di Ricerca – GIDMcrc - www.gidm.org

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